急性胰腺炎继发胰腺感染的危险因素及其时间分布

赵成思， 姚维杰， 袁 鹏， 王佐正

1 宁夏医科大学， 银川 750004； 2 宁夏医科大学总医院 a.肝胆外科，b.重症急性胰腺炎MDT团队， 银川 750004

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种常见的消化系统疾病，AP的发病率逐年增高，严重威胁人类的健康[1]。重症急性胰腺炎的病死率据报道为15%～ 50%[2]。病死率取决于疾病的严重程度和病程，主要的致命并发症是胰腺坏死性感染[3]。然而39%～57%的患者会发生胰腺感染[4]。因此抗感染治疗显得至关重要。由于在疾病早期难以取得感染证据，因此指南不推荐预防性使用抗生素[5]。倘若在疾病早期能够有效识别诱发胰腺感染的危险因素并及时处理，同样可以起到“抗感染”作用。本文以疾病发展时间轴为主线，梳理疾病发展过程中的重要时间点对AP继发胰腺感染的危险因素作一综述。

1 AP的病因及预后

AP的病因较多，且存在年龄、性别、地区的差异。胆石症是我国AP的最主要病因，通常好发于中老年人，尤其女性更为常见。目前针对胆源性AP的诊治指南已经相对完善，因此该类型的AP通常预后较好[6]。酒精性胰腺炎是AP另一常见病因。酒精性AP至今仍然困扰着临床医师，其诊断过度依赖于患者主诉，使得早期诊断及对预后的判断较难，更缺乏有效的处理措施[7]。高脂血症未来可能成为AP的第二大病因，高脂血症性AP呈现出年轻化、男性占比大、重症化、易复发等特点，由于发病机制不明确且缺乏相关的治疗指南，高脂血症性AP患者若不能得到及时有效的治疗，预后往往较差[8]。另外还有高钙血症、药物、病毒、医源性等不常见病因。以上这些病因引发的胰腺炎大部分属于轻度，具有自限性，而重症胰腺炎若合并感染，则其病死率将大大提高。

2 以时间轴为主线，梳理AP继发胰腺感染危险因素

2.1 AP发病第1天 AP发病第1天已经存在继发胰腺炎感染的危险因素，这些危险因素通常与患者病情严重程度相关。临床上可以通过各种评分系统及与疾病密切相关的并发症(诸如低氧血症、急性肾衰竭、低蛋白血症及全身炎症反应综合征)进行综合判断，以防止疾病破坏机体的免疫系统、增加肠道菌群移位的机会，从而改善疾病预后。

判断依据一：各类评分，如BISAP、APACHEⅡ、Ranson、CTSI等评分系统，这些都是预测AP患者病情严重程度和预后的方法[9]。APACHEⅡ评分可作为重症AP患者预后的预测指标，而且与患者胰腺坏死的严重程度呈正相关。有研究[10]发现APACHE II评分≥11的患者发生胰腺炎感染的风险更大。CTSI评分可以更直接的评估患者胰腺坏死程度，在一些研究中也发现，胰腺坏死尤其是大面积坏死的患者发生胰腺感染的风险更高[11]。对于重症胰腺炎合并胰腺坏死的患者应予以关注，尽早取得感染证据，针对性使用抗生素以减少感染和后期并发症发生。采用评分系统准确的评估患者病情及感染风险是治疗前的重要步骤。

判断依据二：低氧血症，AP早期由于呼吸功能不全引起严重的低氧血症, 机体缺氧促发大量毒性炎性介质的释放, 严重影响重症胰腺炎的预后[12]。低氧血症造成胰腺组织坏死，增加了胰腺感染的风险[13]。此时应该提高血氧浓度和饱和度以纠正酸中毒，必要时可予以输血治疗。但避免使用有创呼吸机，以免感染风险进一步增加。

判断依据三：急性肾衰竭， AP相关腹水中的炎症因子和毒性物质经腹膜吸收入血是诱发急性肾损伤的重要原因[14]，腹内高压同样也可造成肾脏的缺血损伤[15]。急性肾损伤导致的免疫功能受损及肠黏膜屏障功能紊乱共同诱发了胰腺感染[16]。此时及时纠正休克，积极处理腹腔高压及腹腔间隔室综合征，清除毒素和炎症介质，都可以减少全身炎症反应并缓解肾功能不全，从而减少了发生感染的概率。

判断依据四：低蛋白血症，患者病程早期的高分解状态造成的负氮平衡及血浆蛋白外渗至组织间隙都是造成低蛋白血症的因素[17]。白蛋白是人体的主要免疫蛋白，血清白蛋白水平降低可导致机体免疫力下降，从而降低患者的抗感染能力[18]。改善患者营养状况，增加氨基酸摄入，减少蛋白质分解，在提供营养支持的同时也降低了后期胰腺感染的风险。

判断依据五：全身炎症反应综合征(SIRS)，SIRS是AP常见并发症。SIRS导致机体分解代谢和能量消耗急剧增加，机体储备快速流失、酸碱调节失衡，进而肠道等器官的结构和功能受损，肠道运动受损将引发肠道菌群的失调。肠道菌群失调导致调节肠道免疫的短链脂肪酸产生减少，促使肠道菌群移位及炎症因子释放，加重胰腺继发感染[19]。

2.2 AP发病第3天 AP发病第3天是外科干预[经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)]的时间节点，也是代谢持续紊乱的分割点，在此阶段把握外科干预(ERCP)的指征，纠正患者代谢及内分泌紊乱(持续高血糖等)可以减少这些因素带来的胰腺感染风险。

判断依据一：ERCP是临床上胆胰疾病诊治的主要的手段之一，其具有创伤性小、时间短等优势[20-23]。胆源性AP合并胆管炎的患者，应在入院后急诊行ERCP。对于存在持续性胆道梗阻的患者手术时机可放宽至入院后72 h内[24]。但有研究[25]表示，ERCP会引发局部(胆道、胰腺)及全身感染(血液)。多次操作、括约肌切开、支架置入、操作时间长等都是诱发感染的危险因素。ERCP的操作水平对于手术的效果和患者的预后具有较大影响，因此把握手术时机、熟练轻柔的操作可以降低ERCP带来的感染风险。

判断依据二：高血糖状态>3 d，持续性高血糖(>3 d)与患者发生SIRS具有相关性[26]。高血糖状态下，IL、TNFα、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎症介质水平明显增高，而这些炎症介质与AP病情呈正相关[27]。因此持续高血糖状态将增加后期胰腺继发感染风险。研究[28]表示，严格控制血糖在4.4～6.1 mmol/L可以将ICU患者的病死率从常规治疗的8%降低到4.6% ，且明显降低感染性并发症发生率。AP患者常常合并高血糖，尤其是高脂血症性AP，关注糖尿病及高血糖患者，及时有效控制血糖，在改善病情的同时，可以在一定程度上遏制炎症反应和降低感染风险。

2.3 AP发病第5天 发病第5天存在胰腺继发感染的危险因素主要与患者持续的器官功能障碍相关，包括胃肠功能障碍和呼吸功能障碍等。>5 d的胃肠功能障碍和呼吸机使用被认为是此阶段的主要危险因素，由于以上因素可能无法避免，但及时的干预和规范操作同样可以改善患者预后。

判断依据一：胃肠功能障碍>5 d，绝大多数AP患者伴有不同程度的胃肠功能障碍，多因全身性炎症引发的胃肠黏膜供血、供氧不足损伤黏膜所致，常出现腹胀、肠麻痹等症状[29]。胃肠功能障碍持续不能恢复将增加肠道菌群移位概率, 提高了继发感染的风险[30]。早期(>48 h)启动肠内营养，同时采取改善肠道微循环、缓解腹痛、减轻肠道水肿、肠道减压及清洗等干预措施可以促进肠道功能恢复[31]，肠道功能恢复后尽早经口进食或给予肠内营养是有效降低感染风险的必要措施[32]。

判断依据二：呼吸机使用时间>5 d，重症AP患者若合并严重呼吸衰竭、低氧血症，呼吸机的使用在所难免。气管插管过程中将口腔及消化道等内源性定植菌带入下呼吸道，而气管抽吸、气管支气管镜检查等操作又将外源性病原菌带入下呼吸道[33]，一旦突破免疫防御系统、打破肺内微生物群的稳态平衡就会导致呼吸机相关性肺炎[34]。因此，严格执行无菌护理操作，保持病房内环境洁净，限制人员流动，可以有效降低感染风险。

2.4 AP发病第7天 临床上大部分轻、中度患者在治疗1周后基本已经痊愈出院。但重症胰腺炎患者因为常合并持续的器官功能衰竭，将面临更多感染风险，其中亦包括长期输液治疗带来的相关风险。如果在此阶段可以有效阻止病情进展，对于改善重症胰腺炎患者的预后具有重要作用。

判断依据一：中心静脉置管>7 d。中心静脉置管>7 d，将增加重症AP患者发生胰腺感染的概率[35]。中心静脉导管感染是长期肠外营养的严重并发症，导管感染已占院内血源感染的90%以上。因此置管、输液、敷料更换以及营养液配制等过程中均要严格遵循无菌原则，以减少操作所带来的污染[36]。

判断依据二：持续器官功能衰竭>7 d。我国相关研究[37]报道，器官功能衰竭持续时间与胰周感染发病率存在明显相关性, 器官功能衰竭时间>7 d的患者继发胰周感染的风险是器官功能衰竭时间>48 h患者的7.47倍。器官功能衰竭持续时间与胰腺及胰周感染的发生率呈正相关，及时处理并发症，阻止病情进展，多学科联合全面、整体治疗均有助于快速逆转病情。

2.5 AP发病第15天 胰腺感染通常发生在AP发病2周之后，因此这个时期是感染的高发阶段。此阶段的患者病情较重，兼长期“外在因素”的干预，使肠道菌群紊乱及移位的概率大大增加。以上干预措施中，以长期禁食和预防性使用抗生素最为常见。

判断依据一：禁食>15 d。禁食可以减轻胰腺负担，但长期禁食可能引起肠道黏膜血管萎缩，促进细菌滋生，减少免疫球蛋白A的分泌[38]。早期进食对胃肠道有营养作用，可以改善肠黏膜微循环状态并直接促进胃肠道运动，有利于减轻肠道菌群紊乱的发生[8]。因此，患者一旦胃肠道功能恢复均应尽早进食，可能有助于降低肠道细菌移位及继发感染的发生。但过早进食可能会触发吞咽反射、改变胃肠道黏膜张力，造成液体积聚引发腹痛，因此选择早期进食的时机尤为关键[39]。

判断依据二：预防性抗生素>15 d。研究发现抗生素使用种类超过3种、广谱抗生素使用时间>2周，均会增加重症胰腺炎患者真菌感染的机会。长时间预防性使用广谱抗生素会导致肠道菌群失调、肠道真菌扩增及增加真菌感染风险[40]。因此，对于无感染证据的AP，不推荐预防性使用抗菌药物。对于可疑或确诊的胰腺(胰周)或胰外感染的患者，可经验性使用抗生素，并尽快进行体液培养，根据细菌培养和药物敏感性试验结果调整抗菌药物使用[41]。我国重症AP预防性使用抗生素比例>70%[42]，规范的治疗方案和抗生素的合理使用不仅可以减少患者的花费，亦可以降低感染概率。

3 结语与展望

AP继发胰腺感染的危险因素存在于病程始终，影响因素概括起来分为“内在因素”和“外在因素”。其中，内在因素主要是反应患者病情严重程度的各种评分、指标以及严重并发症，因此需要临床医生在诊治过程中，不仅对病情要有评估的能力，而且需要及时识别并发症并进行有效处理。鉴于以上内在因素主要是通过影响免疫系统、增加肠道菌群移位进而引发继发感染，因此，在早期采取有效干预措施，阻止或减少肠道菌群移位对“抗感染”治疗无疑有事半功倍之效；外在因素主要是医源性干预措施，包括外科治疗(ERCP、穿刺)、呼吸机使用、长期禁食、预防性使用抗生素等。因此在治疗上应遵循规范化、个体化，整体性、全面性的理念，同时严格把握各项操作技术和用药时间、指征及规范性，可以有效减少以上外在因素引发的感染风险。部分研究[43]认为在AP早期，与疾病相关的感染就已经发生，如何对其进行早期识别并治疗对改善疾病预后具有长远意义。因此，在今后的研究中不仅要关注AP患者发生感染的时间、指征，亦应该把积极预防感染作为“抗感染”的首要任务。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：赵成思、姚维杰等负责课题设计，资料分析，撰写论文；袁鹏参与收集文献，修改论文；王佐正、姚维杰负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。