疫情和疫苗时代的手足口病诊治进展和防控对策

赵仕勇

手足口病是一种全球性传染病，但在亚太地区特别是中国尤为高发。自2008年手足口病在我国大范围流行已过去10多年，手足口病仍是我国发病率最高、死亡病例数最多的丙类传染病，严重影响儿童健康［1］。20多种肠道病毒均可引发手足口病，其中柯萨奇病毒A组16型（CA-16）和肠道病毒71型（EV-71）是引起全球多次大规模手足口病暴发流行的重要病原；EV-71也是引起重症病例死亡的绝对优势病原［2-3］，手足口病已成为我国儿童重要的公共卫生问题。

1 手足口病流行的过去、现状及趋势

2008年至2016年我国共报告手足口病约1，625万例，平均年报告病例数约180万，报告重症病例14.53万例，死亡3，500余例，手足口病给我国儿童生命健康带来严重威胁［4］。不同年度手足口病病原构成存在差异，但重症和死亡病例中始终以EV-71为主。全球循环和流行的EV-71已经划分为7个基因型（A～G）和14个亚型（B0～B7，C1～C6），其中B和C基因型是目前全球流行的优势基因型，我国近年流行EV-71感染以C4基因亚型中C4a进化分支为优势基因型［5］，其他肠道病毒同样有重症和危重病例［6］。需要注意的是，近年来，我国CA-6、CA-10等感染所致手足口病例有增多趋势明显，且多有重症危重症的发生［7］。另外，研究发现低年龄发病和误诊率高也是重症和死亡病例的重要因素［8］。近年来，浙江省大部分突发公共卫生事件发生在学校，尤其是小学和托幼机构，手足口病仍为主要病种［9］。2020年初，新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情暴发，减少人群聚集、提倡居民佩戴口罩等防控措施在一定程度上减少手足口病等部分传染病的传播［10-11］。2020年浙江省手足口病报告发病率为99.64/10万，比2015年至2019年均值下降62.35%［12］。但2021年我国大部分省份尤其南部和东部省份手足口病持续上升，1～3月全国报告手足口病病例117,568例，报告发病率为8,138/10万，与2020年同期相比，报告病例数上升244.8%，重症数上升196.4%，与2018年至2020年同期平均水平相比，报告病例数上升29.5%，重症数下降39.1%，死亡数持平［13］，报告病例数居前5位的省份依次是浙江、广西、广东、云南和江苏，5省份报告病例数占全国病例总数的50.9%。如肠道病毒发生优势血清转变、基因变异或出现新病原，则可能导致重症和死亡增多［13］。

2 手足口病临床分型、分期及重症病例的早期识别

原国家卫生部制定了2008版“手足口病诊疗指南”［14］，该指南将手足口病分为普通病例和重症病例，提出普通病例和重症病例的不同治疗原则以及重症早期预警指标。“手足口病诊疗指南2010版”［15］又将重症病例进一步分为重型和危重型，界定了普通病例和重症、危重症病例的诊断标准。2011年原国家卫生部颁布“肠道病毒71型感染重症病例临床救治专家共识”［16］作为对2010版指南的补充，该共识对EV-71感染手足口病进行更加细化的临床分期和分型。2018版手足口病诊疗指南［17］强调重症病例诊疗关键在于及时准确地识别第2期和第3期，阻止发展为第4期。年龄＜3岁、病程＜3 d和EV-A71感染为重症高危因素，下列指标提示患儿可能发展为重症病例危重型：（1）持续高热：体温＞39℃，常规退热效果不佳；（2）神经系统表现：出现精神萎靡、头痛、眼球震颤或上翻、呕吐、易惊、肢体抖动、吸吮无力、站立或坐立不稳等；（3）呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。安静状态下呼吸频率＞30～40次/min；（4）循环功能障碍：心率增快（＞160次/min）、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（＞2 s）；（5）外周血白细胞计数升高：外周血白细胞计数≥15×109/L，除外其他感染因素；（6）血糖升高：出现应激性高血糖，血糖＞8.3 mmol/L；（7）血乳酸升高：出现循环功能障碍时，通常血乳酸≥2.0 mmol/L，其升高程度可作为判断预后的参考指标。尽管当前重症监护技术和监测方法空前发展，但体温、呼吸、脉搏/心率，皮肤、脑、肾脏等脏器灌注，精神反应，吸吮是否有力，有无惊跳等简单的临床症状和体征仍然是重型/危重型手足口病早期识别的重点［18］。

3 病原学及血清学检查

3.1 病原学检测的主要方法 （1）病毒分离：病毒分离培养对技术要求较高，费用较贵，时间长，不适用临床常规开展。（2）血清学病原检测：主要ELISA法用于检测病毒免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）抗体。特点是快速、经济、对实验室要求不高。人感染EV71和CA16后，用ELISA法最早可从发病1 d后检测出患儿血清中特异性IgM抗体，3～4个月后检测消失。EV71感染后5 d，阳性率达100%。而CA16在发病8 d后，阳性率达100%，可以用于早期快速检测。但是EV71-IgM 和CA16-IgM ELISA之间会产生交叉反应，假阳性率分别为31.1%和27.5%［19］。IgM抗体在体内存在时间较长，EV-A71存在较大比例亚临床感染，单份标本检测为阳性难以区别是急性期感染还是近期曾经感染。血清学检测证实EV-A71 IgM阳性，还需结合临床表现和流行病学数据综合判断。脑脊液EV71-IgM抗体测定对神经系统受累的EV71型重症手足口病诊断的敏感度为60.2%，特异度为100%，故脑脊液EV71-IgM抗体测定可成为重症手足口病患儿实验室检查的重要指标［20］。（3）聚合酶链反应（PCR）：该技术几乎可检出病毒所有的血清型，与传统方法相比敏感度、特异度和检出率均较高。实时荧光PCR与常规PCR相比特异性强、自动化程度高、污染率低，目前为手足口病的首选检查方法。咽拭子标本理论上是最早能够采集到病毒的，咽部是手足口病相关病毒最早感染繁殖的部位，采集简便易行但要注意采集的部位、力度及采集时间。国内外资料显示，粪便标本是目前EV病原学检测最为常用的标本，检出率高于咽试子标本［21］。若采集不到患者粪便，也可以采集肛拭子标本［22］。疱疹液作为病毒学检测标本同样有效，且具有采样部位相对无菌的优点，只是采集起来相对困难。脑脊液中EV71和COA16病毒核酸的阳性检出率不到5%。但脑脊液对于检测其他肠道病毒，特别是B组的肠道病毒引起的无菌性脑膜炎的诊断有重要价值［23］。

3.2 联合检测 由于不同的病程条件、标本采集、病毒复制及排毒周期以及个体免疫差异等因素，单种方法的检测均存在一定的局限性和漏检率，核酸与抗体联合检测有助于提高早期诊断检出率［24-26］尤其对于重症手足口病患儿，病毒核酸联合血清/脑脊液IgM抗体检测总阳性率提至96%～98%，具有较高的临床诊断应用价值，有望成为手足口病实验室诊断的新方案［27-28］。

4 诊断标准

4.1 临床诊断 （1）流行病学史：常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。流行季节，当地托幼机构及周围人群有手足口病流行，发病前与手足口病患儿有直接或间接接触史。（2）临床表现：符合上述临床表现。极少数病例皮疹不典型，部分病例仅表现为脑炎或脑膜炎等，诊断需结合病原学或血清学检查结果。

4.2 确诊病例 在临床诊断病例基础上，具有下列之一者即可确诊。（1）肠道病毒（CV-A16、EV-A71等）特异性核酸检查阳性。（2）分离出肠道病毒，并鉴定为CV-A16、EVA71或其他可引起手足口病的肠道病毒。（3）急性期血清相关病毒IgM抗体阳性。（4）恢复期血清相关肠道病毒的中和抗体比急性期升高＞4倍。

5 治疗进展

5.1 病因治疗［29-30］目前尚无治疗手足口病的特效药物。研究显示，临床上使用干扰素-α2b（IFN-α2b）喷雾或雾化，抗病毒药物进行治疗可有助于改善症状，缩短病程。IFN-α2b喷雾剂：100万IU/d，1次/1～2 h，可喷于口腔患处，以覆盖病损为宜，疗程3～7 d，首日剂量可加倍。还可使用IFN-α雾化吸入：IFN-α1b 2～4μg/（kg·次）或IFN-α2b 20～40万IU/（kg·次），2次/d，疗程3～7 d。阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等此类药物是抗DNA病毒药，对包括肠道病毒在内的RNA病毒无效，因此，不应使用治疗手足口病。奥司他韦是一种口服神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒包膜上的神经氨酸酶，阻断病毒颗粒从宿主细胞表面脱落，从而阻止子代病毒颗粒在体内的复制和释放，仅用于治疗甲型流感和乙型流感。由于手足口病和流感的致病病毒不同，因此不应使用奥司他韦治疗手足口病。同时鉴于利巴韦林的不良反应较多，不常规推荐利巴韦林治疗儿童手足口病。

5.2 液体疗法 重症患者可出现脑水肿、肺水肿及心功能衰竭，应控制液体入量，给予生理需要量60～80 mL/（kg·d）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，即2.5～3.3 mL/（kg·h），注意维持血压稳定。休克患者在应用血管活性药物同时，给予0.9%氯化钠溶液5～10 mL/（kg·次）进行液体复苏，15～30 min内输入，此后酌情补液，避免短期内大量扩容。仍不能纠正者给予胶体液（如白蛋白或血浆）输注。有条件的医疗机构可依据中心静脉压（CVP）、动脉血压（ABP）等指导补液。

5.3 血管活性药物 早期识别手足口病危重患儿并给予恰当的循环支持尤其血管活性药是降低病死率的关键［31］。在手足口病不同分期，血管活性药物的选择与应用方法有所不同。可在床旁心脏超声或连续多普勒无创血液动力学监测（USCOM）等辅助检查协助下，测定左心射血分数（LVEF）、心脏指数（CI）和外周血管阻力指数（SVRI）等指标，优化血管活性药物的使用。第3期患儿血流动力学改变为高动力高阻力型，以使用扩血管药物为主。可使用米力农，负荷量50～75μg/kg，15 min输注完毕，维持量从0.25μg/（kg·min）起始，逐步调整剂量，最大可达1μg/（kg·min），一般不＞72 h。高血压者应将血压控制在该年龄段严重高血压值以下，可用酚妥拉明1～20μg/（kg·min），或硝普钠0.5～5μg/（kg·min），由小剂量开始逐渐增加剂量，直至调整至合适剂量，期间密切监测血压等生命体征。第4期血压下降时，可应用正性肌力及升压药物治疗，如：多巴胺5～20μg/（kg·min），去甲肾上腺素0.05～2μg/（kg·min），肾上腺素0.05～2μg/（kg·min）或多巴酚丁胺2.5～20μg/（kg·min）等，从低剂量开始，以能维持接近正常血压的最小剂量为佳。以上药物无效者，可试用血管加压素或左西孟旦等药物治疗，血管加压素：20μg/kg，1次/4h，静脉缓慢注射，用药时间视血流动力学改善情况而定；左西孟旦负荷剂量6～12μg/kg静脉注射，维持量0.1μg/（kg·min）。

5.4 丙种球蛋白（IVIG） IVIG能抑制补体介导的过度炎症反应，降低炎性介质浓度，起到免疫增强和免疫调节的双重作用，但目前仍无大样本、强证据对照研究证明IVIG的疗效。指南和共识均明确指出手足口病第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例考虑使用，第3期危重患者应及时应用。第4期使用IVIG的疗效有限。建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率＞30～40次/min（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹；心率增快＞140～150次/min（按年龄）。可按照1.0 g/（kg·d）给药，连续应用2 d［32］。

5.5 糖皮质激素 我国有前瞻性、多中心研究发现，重症及危重症EV-71感染患儿中，肾上腺皮质功能不全发生率较高，且EV-71感染危重患儿更易出现肾上腺皮质功能不全［33］，提示部分重症和危重症患者可能需要适量补充外源性激素治疗。2018年指南建议［17］第2期一般不主张使用糖皮质激素，有脑脊髓炎和持续高热等表现者、第3期和第4期患儿可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d），或氢化可的松3～5 mg/（kg·d），或地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d），一般疗程3～5 d。病情稳定后，尽早停用。不推荐常规大剂量应用糖皮质激素。

6 机械通气

重症手足口病发生急性呼吸功能不全及早气管插管应用呼吸机，是抢救重症手足口病的重要措施。设置合理的机械通气条件、尤其是合适的PEEP对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和氧合非常关键。机械通气指征：（1）呼吸急促、减慢或节律改变；（2）气道分泌物明显增多，或呈淡红色或血性；（3）短期内肺部出现湿性罗音；（4）胸部X线检查肺部明显渗出性病变；（5）动脉血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）明显下降；（6）频繁抽搐伴/或深度昏迷；（7）面色苍白、紫绀、血压下降。

7 其他

7.1 血液净化 危重症患儿有条件时可开展床旁连续性血液净化治疗，目前尚无具体推荐建议。血液净化辅助治疗有助于降低“儿茶酚胺风暴”，减轻炎症反应，协助液体平衡和替代肾功能等，适用于第3期和第4期患儿［34-35］。

7.2 体外生命支持 包括体外膜肺（ECMO）、体外左心支持（ECLVS）、或ECMO+左心减压（LV vent）等。适用于常规治疗无效的合并心肺衰竭的危重型患儿，其中ECMO+左心减压适用于合并严重肺水肿和左心衰竭的重症患儿。严重脑功能衰竭的患儿不建议使用。

8 手足口病防控的应对策略

对病原进行长期跟踪和监控，了解病原谱的变化，做好传染病防控工作，其流行态势及其对儿童健康的危害需给予充分关注。及时更新学习《手足口病诊疗指南》等临床知识体系，有助于临床医师第一时间进行识别、精准诊疗。大力开展健康教育以提高公众防病意识以及加强托幼机构预防指导等。积极推广我国研发上市EV71 型灭活疫苗接种，免疫效果肯定，可有效预防危重症的发生［36］。但EV-A71疫苗接种仅可以预防EV-A71感染，不能预防非EV71其他肠道病毒感染。临床诊断HFMD还需结合EV-A71疫苗史、流行病学和临床表现综合判断，确诊需要肠道病毒核酸检测。需研发非EV71其他肠道病毒多价灭活疫苗，将对手足口病的有效防控起到更大推动作用。