心力衰竭中心肌能量代谢的研究进展

王家琦，刘立天(综述)，张飞飞，齐晓勇*(审校)

(1.河北北方学院研究生院，河北 张家口 075000；2.河北省人民医院心血管内科，河北 石家庄 050051)

心力衰竭(heart failure,HF)是由于心脏结构和(或)功能异常导致充盈和(或)射血能力受损以致不能满足机体供血需求的一种临床综合征。以改善神经内分泌机制为基础的血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂和心脏再同步化治疗的临床应用改善了部分患者临床预后，但HF患者的年病死率仍高达10%[1]。新近研究显示心肌代谢重构参与HF的病程进展，调整HF心肌能量代谢可改善心功能，因此探讨HF的能量代谢重构及干预靶点已成为HF防治研究的热点方向。

1 正常心肌能量代谢特点

心脏是机体高耗能器官，需要持续消耗大量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphatase,ATP)维持正常收缩功能，但其不存在储存能量结构，需维持较高的能量转换效率，心肌组织ATP池6～10 s更新一次。维持正常心肌收缩功能的ATP主要来源于线粒体氧化磷酸化和糖酵解，其中线粒体生成ATP占心肌总能量95%以上，糖酵解可进一步补充能量。心肌的能量代谢过程是通过协调复杂的酶联机制调控、维持其代谢稳态[2]。生理状态下心肌细胞通过膜转运体对不同碳源进行摄取，进一步在胞浆内处理和修饰，最后经载体转运至线粒体参与三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)产生ATP。心肌可利用多种能量底物产能，包括脂肪酸、碳水化合物(乳酸和葡萄糖)、酮体和氨基酸。生理状态下脂肪酸是线粒体产能的主要代谢底物，其中60%～90%能量由脂肪酸β氧化产生，其余10%～40%则主要由葡萄糖供给，此外酮体和氨基酸也可作为心肌能量代谢的补充底物[3]。在负荷增加、缺氧、应激等情况下心肌细胞可通过调节不同能量代谢底物的利用比率及代谢途径以适应不同的病理生理条件[4]。线粒体内的TCA和氧化磷酸化对心肌能量供应发挥至关重要作用，同时其也参与细胞内信号转导、氧化应激、离子稳态调节[5]。

2 慢性HF心肌代谢特点

2.1HF中底物代谢的特点

2.1.1心肌脂肪酸代谢变化特点 HF时脂肪酸氧化效率显著降低，心肌的能量代谢转向“胚胎型代谢模式”，即以葡萄糖作为主要能量来源，葡萄糖代谢显著增强，以代偿脂肪酸氧化供能[6]。由于HF时心肌细胞对脂肪酸利用减少，血浆中游离脂肪酸浓度升高，可能会进一步加重心肌能量代谢紊乱及心肌损伤，但目前对于HF时代谢底物从脂肪酸转化为葡萄糖的具体机制仍存在争议[7]。

2.1.2心肌葡萄糖代谢变化特点 糖代谢在HF进展中的作用一直存在争议，葡萄糖代谢在HF的不同阶段可呈现出不同的代谢特点。在HF早期，葡萄糖摄取率及糖酵解均增加以维持心脏供能[8]。随着HF的进展，有氧氧化逐渐减少，糖酵解比率增加[9]。终末期HF葡萄糖利用减少可能与低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)表达减少以及机体胰岛素抵抗有关。随着终末期HF葡萄糖代谢中间代谢产物的减少，与葡萄糖摄取和糖酵解相关的基因显著下调。此外，由于线粒体功能障碍及氧化磷酸化受损，通过无氧糖酵解增加补充能量供应，糖酵解导致大量乳酸堆积可进一步加剧心脏的代谢重构，加剧能量缺乏[10]。

2.2心肌线粒体代谢变化特点 线粒体功能障碍是HF代谢重构的重要因素[11]。过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)失活和脂肪酸氧化降低是HF早期促使线粒体能量代谢底物转化为葡萄糖的原因。随着HF的进展，雌激素相关受体(estrogen related receptors，ERRs)和过氧化物酶体增殖物激活受体协调激活因子的表达也下调，导致线粒体氧化能力进一步下降[12]。活性氧(reactive oxygen species，ROS)在HF的发生发展中发挥关键作用，线粒体是ROS的主要来源。线粒体产生ROS，可促进细胞色素C催化的心磷脂氧化，这可能导致心肌细胞脂肪酸氧化减少，诱导细胞凋亡。因此，ROS可以导致恶性循环，加剧HF病程[13]。

ERRs是一种能量代谢调节转录因子，包括ERRα、ERRβ和ERRγ，其中ERRα和ERRγ亚型在代谢基因调控和细胞能量代谢中起着核心作用。研究表明ERRα和ERRγ表达的改变以及其靶基因突变与人类心肌病、HF相关。ERRs可能对于HF治疗具有潜在靶向作用价值。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors，PPARs)是配体激活核受体超家族的成员，其主要参与脂肪和其他组织(包括心脏)中脂肪酸和葡萄糖代谢的调节，PPARs有3种亚型α、β和γ，PPARα在肝脏、肾脏、心脏和肌肉中表达，而PPARβ主要在骨骼肌中表达，PPARγ在脂肪组织中表达[14]。研究表明PPARα激动剂通过抗炎、抗氧化、抗纤维化和抗凋亡活性，改善心室收缩力并减少心脏重塑。PPARα激活可减少胶原(Ⅰ型和Ⅲ型)表达，抑制血管紧张素转换酶诱导的纤维化，并抑制内皮素1和核因子κB的活性。此外，在血流动力学应激条件下PPARα激活可诱导的IGF-1/PI3K信号通路，增加抗凋亡蛋白Bcl2的表达并下调促凋亡蛋白Bax的表达[15]。

2.3调节心肌能量代谢的细胞因子 腺苷酸活化蛋白激酶(adenylate activated protein kinase，AMPK)，是细胞能量代谢的“传感器”，具有心脏保护作用的多效性，不仅可以改善心肌能量供应增加心功能，还可以通过调节细胞内多种生理功能，延缓心肌纤维化，减少心脏损伤，改善HF和心功能。因此，激活AMPK，可延缓HF的进展[16-17]。

3 改善心肌能量代谢的治疗方法

HF是各种心脏疾病的终末阶段，能量代谢改变在HF的病程中起着重要作用。大量研究表明，优化心肌能量代谢，特别是调节底物代谢，可保持或改善心肌功能，延缓HF进展，改善心功能分级、运动耐量、生活质量、提高左心室射血分数，甚至生存率[7]。因此，调节心肌能量代谢有望成为治疗HF的新途径。

3.1调节心肌脂肪酸代谢的药物治疗 曲美他嗪是一种长链3-酮脂酰辅酶A硫解酶抑制剂，可部分抑制线粒体脂肪酸β氧化，同时改善机体胰岛素敏感性，增加心肌对葡萄糖摄取，增强葡萄糖氧化，增加ATP合成[18]。研究显示，曲美他嗪可激活AMPK和PPARα，调节酮体代谢，减轻HF大鼠的代谢重构，改善心功能[19]。

左旋肉碱可携带长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化，增加氧化磷酸化，改善心脏能量代谢。此外，左旋肉碱通过减少心肌细胞氧化应激、炎症反应并调节钙内流、促进内皮完整性、细胞内酶释放和膜磷脂含量，以维持细胞稳态，进而防止心肌肥大[20]。

丙二酰辅酶A脱羧酶(malonyl COA decarboxylase，MCD)将丙二酰辅酶A降解为乙酰辅酶A，降低丙二酰辅酶A对肉碱脂酰转移酶I(carnitineacyltransferase I，CPT-1)的抑制，从而促进脂肪酸氧化。研究显示，MCD抑制剂可提高丙二酰辅酶A水平，抑制CPT-1活性，进而抑制脂肪酸氧化，同时增加高能磷酸盐水平，提高心脏做功效率并改善心功能[21-22]。

3.2促进心肌葡萄糖代谢的药物治疗 二氯己酸(dichlorohexanoic acid，DCA)是一种丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)激活剂，可促进心肌葡萄糖氧化，减少脂肪酸氧化，增加丙二酰辅酶a水平，PDH复合物激活可增加线粒体ATP的产生，从而减少低葡萄糖氧化产生的过量H+，通过恢复心室钾通道表达逆转电重构，并激活磷酸戊糖途径和谷胱甘肽氧化还原循环来抑制氧化应激。研究报道在小鼠HF模型中给予4周DCA治疗后，心肌肥厚、左心室扩张、收缩功能障碍和血管周围纤维化均得到了明显改善[23]。罗格列酮是PPARα激动剂，可降低血游离脂肪酸浓度，可对葡萄糖生成、转运及利用的相关基因转录进行调控，增加葡萄糖代谢。研究显示，PPARα激动剂可导致线粒体过度解偶联，可能导致线粒体功能障碍而增强心肌胰岛素抵抗损伤，但其具体机制仍有待进一步研究[24]。

3.3与心肌线粒体代谢机制相关的药物治疗 mitoquinone(Mito Q)是辅酶Q的衍生物，是一种线粒体特异性抗氧化剂，通过减少线粒体ROS和阻断脂质过氧化，从而防止氧化损伤，改善线粒体功能[25]。研究显示，Mito Q可通过减少过氧化氢产生，改善线粒体代谢和mPTP的形成，从而改善压力超负荷所致HF患者线粒体功能障碍[26]。此外，研究显示，Mito Q可能通过抑制TGF-β1和线粒体相关氧化还原信号之间的相互作用，从而改善促纤维化基因、抗氧化基因诱导剂NRF2和心脏重构相关的lncRNA的失调。从而减轻压力超负荷所致HF小鼠的心脏重构，并改善左心室收缩功能障碍[27-28]。

辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)是一种类似维生素的有机化合物，在人体中以泛醇(还原型)和泛醌(氧化型)的形式广泛表达。CoQ10在线粒体氧化磷酸化的电子传递中起关键作用。CoQ10作为一种有效的抗氧化剂、膜稳定剂和辅助因子通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷，抑制蛋白质和DNA的氧化[29]。CoQ10可通过减少氧自由基诱导损伤和炎症信号通路激活，从而具有显著的抗氧化和抗炎特性，并可通过改善线粒体电子传递链，促进ATP的产生，改善心肌能量代谢[30]。

3.4与心肌信号分子调节能量代谢机制相关的药物治疗 非诺贝特通过激活PPARα，促进脂肪酸氧化，治疗外周脂质代谢紊乱。研究显示，非诺贝特除发挥降脂作用外，其可通过激活AMPK，刺激eNOS磷酸化和一氧化氮(Nitric oxide，NO)的产生，改善内皮功能和血管重建，逆转慢性HF内皮祖细胞功能障碍，对延缓HF进展具有重要意义[31]。此外研究显示，非诺贝特能够通过改善心肌能量代谢、氧化应激和脂质代谢，改善异丙肾上腺素诱导HF大鼠压力反射敏感性、恢复部分心室功能，改善心肌肥厚[32]。

3.5其他调节心肌能量代谢的药物 二甲双胍通过激活AMPK、调节糖脂代谢来改善心肌能量代谢。并可增加NO利用率，限制间质纤维化，减少晚期AGEs沉积，抑制心肌细胞凋亡，减少心脏重塑和肥大，从而改善左心室功能[33]。研究显示，二甲双胍通过上调心肌梗死后HF心肌组织中Sirt3的表达和过氧化物酶体增殖物激活受体协调激活因子a的活性，减轻心肌梗死后HF模型线粒体膜电位损伤，改善线粒体功能和心肌ATP生成，从而改善线粒体能量代谢，最终改善心功能。此外，二甲双胍可减少心肌梗死后心肌细胞的凋亡，改善心肌梗死后大鼠HF模型的收缩功能[34-35]。SGLT2抑制剂可改善HF和胰岛素抵抗，其改善HF的主要机制是抑制钠氢交换、渗透性利尿、降低血压和体重、增加促红细胞生成素水平、改善炎症、氧化应激和动脉粥样硬化、降低左心室负荷，从而减轻心肌纤维化，改善心肌能量代谢[36-37]。此外，SGLT2抑制剂可将能量底物从葡萄糖转变为酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸，从而改善心肌重构[38]。

4 展 望

HF与代谢重构关系密切，随着研究的不断深入，现已对HF发生、发展过程中的能量代谢有了更深入的认识。将调控代谢底物、优化代谢过程、改善能量供应，延缓HF的进展，作为一种治疗HF的新型模式，有利于发掘代谢疗法在HF等心血管疾病中的巨大潜力。但目前对于代谢重构的具体机制尚不明确，需深入研究，调节代谢相关药物的具体疗效及应用的变化，也有待通过大量临床试验进一步研究。