当前脑侧支循环的影像学评价手段和临床应用

董倩波,颜 瑾(综述)，颜立群*(审校)

(1.河北医科大学第二医院东院区医学影像科，河北 石家庄 050000；2.天津医科大学临床医学系,天津 300070)

缺血性脑血管从临床到基础研究的历史，就是一部医学影像学专业快速发展和进化的历史。随着临床和影像学对脑缺血认识的不断深入，影像学逐渐从单纯的形态学，向形态学与功能相结合的方向转变，功能影像学甚至分子影像学已经成为当前医学影像对脑血管病研究的热点。

1 评估脑侧支循环的意义

脑侧支循环是指当主要供血动脉严重狭窄或闭塞或其他局灶或全身情况导致正常血流减少或受限时，可以用来补偿脑血流的辅助血管结构，它对于确定缺血半暗带和梗死核心的存在至关重要。良好的脑侧支循环可提高急性缺血性卒中的血管内治疗效果，降低相关出血转化的风险，显著降低症状性卒中复发的风险，医学影像学在评价侧支循环中发挥了重要作用，医学影像对侧支血流良好和精准的评价，是减少缺血性中风的梗死数量和体积，保证和优化治疗效果的重要前提。

脑侧支循环血管被公认有三级，初级侧支血管、次级侧支血管和三级侧支血管。初级侧支血管主要是指Willis环的动脉血流代偿；次级侧支血流是指包括眼动脉和软脑膜小动脉在内的各种动脉远端分支之间的末端吻合；三级侧支血管主要是指在缺血脑区范围之外通过新生血管形成的微小血管网络[1-2]。最近，有学者又从病理生理学的角度提出了脑血流侧支组学的新概念，它指的是大脑决定调节血流和代偿能力、反应性和应对病理生理学变化的脑组织中神经与血管的结构体，这一理论认为当脑组织内的血流变化时，整个区域的动脉、静脉和微循环的解剖、生理及组织代谢均会发生改变，这是一个统一体，而且是一个全新的神经科学领域[3]。面对缺血性卒中领域如此快速地发展，神经影像也进入了超速发展的新阶段。

2 脑侧支循环评价的影像学方法

脑侧支循环的影像学评价方法很多，大体分为经颅多普勒超声(transcranial oppler,TCD)，经颅彩色编码多普勒(transcranial colour-coded duplex sonography,TCCD),动脉期(单时相)螺旋CT扫描(CT angiography,CTA),动态(多时相)CTA(dynamic CTA)，CT灌注成像(CT perfusion)，传统磁共振灌注成像(magnetic resonance perfusion，MRP)，磁共振血管造影(MR angiography,MRA)，定量磁共振血管造影(quantitative MRA,QMRA)，动态数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)，氙气CT成像，单光子发射CT(single-photon emission CT,SPECT)，正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)，动脉自旋标记成像(arterial spin labelling,ASL)等。

2.1数字减影血管造影技术 这些针对侧支血流的影像学评价方法又可分为形态学及结构学评价方法(如CTA和MRA)和功能评价方法(如SPECT和ASL)两大类，在结构和形态学评价方法中，DSA被公认为是脑缺血后侧支循环结构评估的金标准，它具有相当高的时间和空间分辨率，可以动态、清晰地显示各种侧支循环血管的解剖结构和血流代偿范围，准确定位动脉狭窄或闭塞的锚点，但是DSA具有侵袭性和操作复杂，价格昂贵等不利条件，因此在临床上不易推广；另外，DSA操作中高压注射对比剂对血管结构、血流动力学产生的影响可能会影响对末端细小侧支血流的评价；DSA的最大问题是无法定量的侧支血流，但目前仍有很多基于DSA的脑侧支血流的评价量表在临床使用，他们将DSA的发现进行分级和分层来对侧支血流进行显示和评价，如对急性缺血性脑血管病中风使用的改良脑梗死溶栓分级(modified thrombolysis in cerebral infarction score,mTICI)评分量表[4]，美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会(ASITN/SIR)侧支循环评估量表[5]，它也是急性卒中血管内治疗临床试验中使用最广泛的量表，它将侧支血流分位4级：在缺血区域看不到侧支血管的作为0级；缺血区域周围侧支血流缓慢，部分侧支缺损区域持续存在的作为1级；而有快速侧支血流到达缺血区域的边缘位置，但部分缺血区域持续存在，部分区域有侧支血流进入者作为2级；静脉期侧支血流完全缓慢进入缺血区者定义为3级；静脉晚期，缺血区域通过逆行的血流灌注，血流快速而完全的进入整个缺血区域者作为4级。0～1级为侧支循环较差，2级为侧支循环中等，3～4级为侧支循环良好。有多项研究证明ASITN/SIR侧支循环评估量表是评价缺血性卒中患者脑侧支血流的可靠方法[6-7]。此外，Christoforidis等[8]也提出了一种基于DSA的侧支循环评估量表，该标准将侧支循环状态分为5级：1级。在整个闭塞血管远端供血区内均可见重建血管；2级。血管重建发生在闭塞血管相邻的近端部分；3级。在闭塞的血管相邻的血管节段远端出现血管重建；4级。侧支血管重建在闭塞血管远端两段重建；5级。没有侧支血管重建。但这种侧支评价量表在临床上并不常用。

2.2TCD技术 TCD的最大缺点就是主观性，它的结果过于依赖操作者的经验和手法，检查结果可重复性差，但TCD可以无创性的实时反映脑血流的流速、侧支状态和脑血管对缺血的应对情况，直接测量血流速度、侧支数量、血管收缩反应，而且操作简单。文献报道TCD利用分流血流信号(flow diversion，FD)评估软脑膜侧支血流时的敏感度和特异度分别为81.1%和76.7%，阳性预测值和阴性预测值分别为70.8%和85.2%[9]，在评估基底动脉侧支循环时对交通动脉和侧支血流的敏感度分别为95%和87%，特异度分别为100%和95%[10]。TCD主要反映前交通动脉、后交通动脉、眼动脉及软脑膜动脉的侧支情况，主要对Willis环的评估能力较强。

2.3多层螺旋CT成像技术 随着螺旋CT技术的快速发展，相关的软件系统也在不断变革，其中的CTA技术也是一种相对无创的侧支血流评价手段，它在评估解剖结构，尤其是Willis环的结构中具有很高的准确性，与DSA的一致性为90%，但是传统的单时相CTA由于侧支血流的延迟到达，所以对侧支血流的显示能力比顺向血流要差[11]，因此，临床目前更多应用的为多时相CTA成像技术来评估脑侧支血流的情况，但其相对增加的辐射剂量仍然在某种程度上限制了其在临床上的广泛推广。根据多期螺旋CT的CTA成像，按照艾伯塔省中风项目早期CT评分(alberta stroke program early CT score，ASPECTS)进行的一项评估血栓切除的国际多中心随机对照实验研究显示侧支循环良好的急性缺血性卒中患者，及时给与血管内治疗可以改善脑神经功能缺损的状况，降低病死率[12]。由于CTA简单及快捷的扫描方式，出现了多种基于CTA扫描技术的针对脑侧支循环的评价手段，其中包括Tan等[13]的评价系统，这种方法主要基于单期CTA成像及最大密度投影技术来评估软脑膜的侧支循环血流状态，0～1分定义为侧支循环较差，2～3分定义为侧支循环良好；大脑前动脉-大脑中动脉和大脑后动脉-大脑中动脉区域侧支循环评分系统[14]，该系统是评估大脑中动脉M1段闭塞伴有或不伴有颈内动脉颅内段阻塞患者的二维多平面重组的动态CTA影像，与正常侧半球相比较，患侧半球大脑前动脉-大脑中动脉区域和大脑后动脉-大脑中动脉区域的侧支循环评分均为0～5分，总分是10分；Mass侧支循环分级系统[15]是Mass等分析患侧和正常侧半球的侧裂池动脉血管和软脑膜血管，并将其进行分级，另外还将前交通动脉与后交通动脉的状态进行了分级；Miteff侧支分级系统，是Miteff等[16]利用单期CTA图像三个轴面(轴位，冠状位及矢状位)的最大密度投影图像中侧支血管的状态进行分级。

CT灌注(computed tomography perfusion, CTP)技术属于功能成像技术[17]，在注射对比剂(常用碘制剂)后对兴趣区进行多期连续扫描，获得感兴趣区域的时间-密度曲线，经过计算得到平均血流量(cerebral blood flow,CBF)(指每100 g脑组织中每分钟的血流毫升数),平均血容量(cerebral blood volume,CBV)(每100 g脑组织中含血量),达峰时间(transit time to the peak,TTP)(对比剂到达脑区的主要动脉时开始直至对比剂达到最大量的时间)和平均通过时间(mean transit time,MTT)(对比剂从颅内动脉到达颅内静脉所需要的时间)这四个参数指标，这四个指标的不同组合，分别对应脑血流的不同状态，如TTP增加，MTT正常，相对脑血流量(regional cerebral blood flow,rCBF)减少，相对脑血容量(regional cerebral blood volume,rCBV)正常指向脑灌注不足；TTP及MTT延长，rCBF正常或增加，rCBV正常这指向侧支循环良好；TTP及MTT增加，rCBF明显减少，rCBV正常或增加，与rCBF不一致，这种状态指向脑梗死的缺血半暗带，有可挽救的脑组织；TTP及MTT增加，rCBF和rCBV都明显减少，则指向脑梗死核心区等等。近年来，CTP技术参与和支持了多项经典的国际多中心研究项目[18-19]，是一种适合临床推广的也是目前临床上应用最广的评价脑血流动力学状态的功能成像技术。

2.4氙气CT成像技术 氙是一种无色、无味、无臭及化学性质极不活跃的稀有气体，为元素周期表中第十八族元素之一，它具有较高的X线吸收率，人们发现吸入氙气后，氙气会跟随血流迅速进入脑组织内，不同的血流量和分布就有不同的氙气含量，依据这种特性，针对氙气反映脑血流的研究也逐渐开展起来，随着氙稳定性同位素的发现，氙气CT成像逐渐应运而生，早在1977年，就尝试利用氙气来测量脑血流CBF，1978年就报道了利用氙气作为对比剂进行CT的CBF测量[20]。随着计算机、螺旋CT及相关应用软件的快速发展，逐渐开发出商用的氙气CT扫描系统，后处理系统将采集到的利用氙气作为示踪剂的影像数据计算后得到不同区域的脑CBF值来反映血流的变化。氙气CT血流分析的最大优点在于它能够定量的分析不同脑区的血流变化和脑血流储备能力，并且对设备硬件要求不高，扫描速度快。但是氙气CT仅仅能反映CBF这一血流指标，而无法进行脑代谢研究，另外，氙气CT的采集对操作人员和接受者具有很高的要求，受试者要严格配合检查者，受试者的状态要求也较为严格，氙气CT还是在多个研究中心得到使用[21]，但近年氙气CT在临床和科研领域应用逐渐减少。

2.5磁共振成像技术 当前随着磁共振技术的日新月异，以磁共振脑灌注成像为代表的神经功能成像技术在临床与相关科研领域深入开展，依靠其多模态、多序列、多参数的特点，MR成像已经成为脑侧支循环评价的重要工具。最先应用于脑灌注研究的是采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列的动态磁敏感增强脑灌注成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weighted imaging,DSCPWI)，也叫T2*灌注或者神经灌注，对比剂多采用离子型非特异细胞外对比剂-二乙烯三胺五乙酸钆(gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)在快速注射顺磁性对比剂后，对比剂进入兴趣区脑组织的血管床后导致局部的磁敏感性增加，引起局部磁场的变化，导致局部临近氢质子的共振频率变化，利用快速成像序列记录并检测混有对比剂的血液首次流入兴趣区脑组织时，得到的时间-信号强度曲线，分析曲线，计算每个像素得到rCBF、rCBV、MTT及TTP等指标，通过这些指标反映脑血流动力学的变化，对侧支循环的评估方法类似CTP，当血脑屏障完整时，对比剂在血管内，可以较为准确的评估血流，但是当血脑屏障不完整的时候，可形成增强的T1弛豫效应，导致脑组织内信号增高，造成rCBV被低估。T1动态增强灌注成像(dynamic contrast enhanced,DCE)是另一种基于Tofts模型的通过注射对比剂的MR灌注成像方法，它主要是利用T1权重的序列(自旋回波序列或梯度回波序列)通过对比剂缩短组织T1值来造成兴趣区内的T1信号增高，在通过连续的动态扫描，生成时间-信号强度曲线，来计算相应的半定量参数，如相对强化率，TTP，T0，最大强化倍数等等，通过这些指标来分析评估血流动力学变化及其预后。渗透性分析DCE是另一种注射对比剂基于两室模型和三室模型的动态增强灌注，它与上面的T1-DCE的最大不同就是它以检测和定量评估微循环为主。该方法多采用梯度回波序列，一般对时间分辨率要求较高，它定量检测的参数有容量转运常数(Ktrans)，速率常数(Kep)，血管外细胞外间隙容积分数(Ve)，血管内容积(Vp)等，这种灌注成像主要应用在对盆腔(如子宫及前列腺)和鼻咽癌的评估中。Lebihan等[22]开发出另一种基于双e指数模型的可同时获得灌注和扩散加权信息的灌注成像方法-体素内不相干运动成像(intra voxel incoherent motion，IVIM),IVIM运动是指在给定体素内和测量期间呈现方向和(或)振幅速度分布的平移运动。假设随机定向毛细血管中的血流模拟了伪扩散过程，因此它可以被用来估计组织中的灌注，IVIM不需要注射对比剂，目前相关研究已经在肿瘤灌注研究领域得以开展。

从1992年Detre等首次使用连续脉冲标记颈动脉而获得大鼠的脑部灌注图，到2012年国际医学MRI协会、欧洲动脉自旋标记成像(arterial spin labeling,ASL)和痴呆研究中心正式撰写了ASL技术及应用的白皮书为止，ASL技术逐渐的从实验推广到了临床，到目前为止，ASL技术适用的领域包括脑血管疾病、痴呆和脑肿瘤。实践证明，ASL技术是一项无创、可重复强，简单快捷的灌注成像技术，它的基本原理是利用血液流入脑组织时改变了脑组织的磁化状态，利用MR设备获取这一变化。采用饱和及反转脉冲序列来标记血液，被标记后的血液类似于一种内源性的示踪剂，通过跟踪和捕获这种内源性示踪剂的动态变化，获得量化脑血流量(cerebral blood flow,CBF)的演变信息。ASL的优势不仅仅在于它不需注射外源性对比剂，更重要的是它采用了全新的灌注成像原理及方法，它采用180度脉冲在颈内动脉水平标记血液内的质子，这些被标记后的质子通过一定的时间流入事先选定的识别采集区进行采集，之后得到标记图像和控制图像，用控制图像减去标记图像即得到颅脑血流灌注图像。根据标记脉冲序列的不同，ASL可以分为连续式标记，脉冲式标记及伪连续式标记。由于pCASL具有SAR值低，信噪比高及灌注均匀等特点，所以当前临床主要使用pCASL成像方法。根据图像的采集模式不同，ASL又可分为2D、3D及4D等类型，其中3D pCASL是2012年ASL技术及应用白皮书中推荐的扫描方式。在2016年，Lyu等[23]采用多PLD的3DpCASL技术成功的定量和评估了脑内侧支循环，并将其结果与ASITN/SIR侧支循环评估量表进行了相关分析，结果显示其研究结果中采用的能代表侧支循环能力的晚期逆向到达血流比率与ASITN/SIR有很好的相关性，这种对于颅内动脉血流动力学的定量方式，是一种全新的研究和临床应用方法，在未来具有很好的推广前景，但到目前为止这种多PLD的3DpCASL技术仍有诸如相关后处理软件有待完善、相关指标为数据经验值、无法绝对个性化指标的准确性和精确性等局限性。

由于ASL技术在相关领域内的优势，目前在科研领域出现了包括血管编码动脉自旋标记(vessel-encoded ASL,VEASL)技术、超选择性动脉自旋标记技术(superselective PCASL)、静脉血氧饱和度测量探测技术，如TRUST技术和QUIXOTIC技术在内的多项基于ASL技术的新领域、新研究，这些技术都能够更精确地测量兴趣区脑质内的CBF及定位供血动脉下游的供血区域。VEASL技术与传统的ASL技术不同的是它可以同时对单独的血管进行标记，来计算和显示单独血管供血区的CBF进而形成生动形象地展示不通血管供血区域的血流状态的脑血流分布图，这种成像技术为评估不同的病理状态下脑循环的平衡机制提供了更多有用的信息，这种技术是在标记层面内额外施加一个横向的梯度场，从而改变了不同位置的标记状态来实现的，它可以同时对多支血管进行标记，区域动脉自旋标记技术(territorial ASL，T-ASL)就是通过VEASL技术来实现的，但是VEASL技术也有后处理复杂、血流标记效率不稳定及仍不能直接量化血流等限制[24]。与VESAL不同，PCASL成像通过在施加垂直于标记层面的梯度磁场，产生一个焦点，这种梯度磁场随时间而变化，来实现单只动脉血管的选择性自旋标记，它的主要优势是即便在感兴趣动脉附近有非常邻近的血管时仍然能够精确地标记兴趣区内的血流而实现兴趣血管供血区的脑血流图，但是它需要更长的扫描时间，而且需要事先使用MRA成像对每只血管进行定位及制定扫描计划[25]。基于自旋标记的T2驰豫时间(T2 relaxation under spin tagging,TRUST)测量与相位对比技术与氧摄取及组织消耗定量(quantitative imaging of extraction of oxygen and tissue consumption,QUIXOTIC)技术是两种基于T2驰豫测量来计算静脉血氧饱和度的成像方法，评价静脉血氧饱和度是评估正常及病理状态下脑血流、脑代谢及脑组织代偿能力的有效方法[26]。

2020年，Kim等[27]在对一组154例单侧颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞8 h内的急性脑梗死患者研究中，提出了基于MRA影像数据的MR急性缺血性卒中侧支血流评分系统(MR acute ischemic stroke collateral,MAC)，该评分系统基于对比剂注射后MRA的影像数据，采用低剂量动态增强MR血管成像，重复采集从主动脉弓延伸至颅顶(包括全脑)的冠状面原始三维MRA数据，根据大脑中动脉和上矢状窦的信号强度-时间曲线得到由动脉、毛细血管、早期和晚期静脉期相的多时相血管影像组成的原始数据，并经过Matlab软件进行计算得到MR血管造影侧支图，该评分系统将侧支血流分为6个分值，每一个分支都有相应的MRA影像标准对应。5分为侧支血流丰富，4分为侧支血流良好，3分是指中等到好的状态，2分为中等到差的侧支状态，1分为侧支血流差，0分为侧支血流极差或无侧支血流。研究中将次评分系统与患者的神经功能缺损及预后进行了相关分析，结果显示MAC分级系统与神经功能预后成线性负相关。这种评估分级系统在应用与临床前仍需大样本的深入研究。

目前的二维相位对比MRI(two-dimensional phase contrast MRI,2D PC MRI)能够反映动脉血管的解剖学形态、计算血流速度及血流压力梯度等等指标，而更新的带有时间分辨率的三维相位对比MRI，也被称作四维血流磁共振成像(4D flow MRI)能够得到比二维MRA更先进的三维血流图像，它从多个方向采集和获取血流信息，不仅可以显示血流方向、血流速度，还可以通过后处理计算得到壁面剪切应力和压力梯度等多种新型指标，4D flow MRI应用前景广泛，可以应用于包括心脏、脑血管及周围血管在内的血流动力学评估。Ando等[28]采用4D flow MRI技术与单光子发射型计算机断层仪(single photon emission computed tomography, SPECT)成像相结合进行多参数分析评估一组颈内动脉狭窄患者的大脑中动脉供血区的平均流量率、动脉搏动及脑侧支循环状态等多种指标，研究发现这些指标与SPECT计算得到的脑血管储备(cerebral vascular reserve，CVR)密切相关。在Holmgren等[29]的一项以研究颅内动脉搏动性对脑血流产生的影响的实验中，结果显示4D flow MRI可以成功的评价脑动脉搏动、脑动脉的顺应性及脑血管的阻力。这些最新的研究都是4D flow技术在未来深入应用于脑血流动力学及对脑侧支血流评估深入研究的基础。

2.6单光子发射CT及正电子发射断层成像技术与传统的利用碘和钆制剂作为对比剂的CT和MRI影像学评价手段不同，SPECT和正电子发射型计算机断层扫描仪(positron emission computed tomography,PET)是基于放射性示踪技术，是一种纯粹的功能和代谢成像方法。利用放射性核素或特殊的具有放射性的化合物作为内源性对比剂，随血流流动并且由设备探测显影，这种示踪剂成像不仅可以用来分析、定位、CBF，而且还可以显示受体、功能及代谢。平衡法、放射自显影方法和动力学方法是核素成像中评估CBF的常用方法，它们主要应用于评估脑血管疾病中脑动力学、半暗带确定，脑肿瘤的评估与疗效评价等等领域，PET或SPECT可以对患者两侧大脑半球的灌注机代谢状态进行比较和评估，分析两侧的差异，从而间接的分析和评价脑侧支血流的代偿能力。应用于脑血流灌注的示踪剂主要包括亲脂并且可以透过血脑屏障的123碘-碘安非他明、可以从亲脂转化为亲水性，从而保留在大脑中的99m锝-双半胱乙酯和99m锝-六甲基丙烯胺肟，123碘-碘安非他明反映了扫描时大脑内示踪剂的分布状态，而99m锝-双半胱乙酯和99m锝-六甲基丙烯胺肟反映的是注射时示踪剂的分布，这些示踪剂与CBF密切相关。核素脑灌注的主要方法包括定量CBF测量和基于体素的统计学计算。随着更新型的示踪剂不断的开发和研制出来，未来的PET和SPECT在脑灌注及脑侧支循环的评价、脑代谢的状态等领域的研究会更加深入[30]。

3 脑侧支循环影像学评估的未来与展望

正如前面所说，对于脑缺血侧支循环的基础与临床研究的历史就是一部神经影像对于脑侧支血流从认识、识别，到形态、解剖学评估，再到功能影像评估的进化和发展史，期间与医学影像关键技术的不断突破密不可分，很多技术突破带来的影像诊断与影像评估手段的进步在以前是无法想象的。尤其是高场强MR设备在临床的快速推广，目前已经形成了以功能成像为主，结构成像为辅的高级脑血流动力学评估模式。但是目前对于影响脑侧支循环的确切机制和演变仍有待深入研究。随着由更加强大的影像硬件设备及影像分析软件支撑的CT或MR功能成像技术、分子影像学和诸如4D flow MRI这样的4D技术等等高级成像方法的快速、深入的发展，一定会在未来给脑血流动力学的分析带来全新的形式和方法，在未来会形成以功能成像及分子影像为主、多种成像手段相结合的脑血流动力学评估模式和方法，这将有可能彻底揭示人类脑血流动力学、脑侧支循环的机制和影响因素，为临床提供更加精准的影像学数据和评估手段。