中草药有效组分干预慢性疲劳综合征的机制研究概述

陈美玲，周 青

(1.开平市中心医院，广东 江门 529300；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029)

全球最新的流行病学调查[1-2]显示，在日本，慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)的患病率为2.6%，在英国，CFS的患病率超过2%。长期慢性疲劳可导致人体的能量失衡和身体功能障碍，引起与生物钟调节和免疫系统有关的各种疾病，严重情况下还可诱导癌症的发生。CFS已成为威胁人类健康的重要问题。

迄今为止，只有2007年美国国家健康和临床优化研究所推出了认知行为疗法(cognitive behavioural therapy，CBT)、分级运动疗法(graded exercise therapy，GET)作为CFS干预方案[3]。现有的临床证据[4]显示，并非所有CFS患者都需要上述治疗，CBT、GET似乎对疲劳或生活质量并没有明显的改善作用。

作为一种病因尚不明确的疾病，现有的基础研究表明，慢性疲劳的发生可能与机体生理功能障碍有关，包括糖原代谢障碍、脂质代谢障碍、氨基酸代谢障碍、线粒体功能障碍、氧化应激障碍以及中枢神经系统大脑神经递质障碍。研究[5]表明，一些具有补益作用的中草药具有抗疲劳作用。现对近10年来中草药有效组分干预CFS研究进展进行综述，探讨中草药在干预CFS中进一步拓展研发的可能性，为促进中草药在CFS领域的临床研究提供参考。

1 中草药有效组分治疗CFS的潜在药理学机制

1.1 增加糖原储存 糖类作为机体运动时的重要能量来源，是维持糖酵解、促进氧化磷酸化、维持生理血糖平稳的主要底物。其不仅补充肌肉运动的耗能，也为心脑系统提供能量。若机体糖原耗能过多，导致血糖与肌糖原和(或)肝糖原过度消耗，会引发机体协同功能失调、各器官功能下降、中枢神经系统紊乱等现象。因此，糖类物质的补充对人体功能的保持具有重要作用。具有抗疲劳作用的中草药可通过增加肌糖原和(或)肝糖原的存储来增加糖原存储。

紫苏籽肽能够增加肌糖原和(或)肝糖原积累，提高乳酸脱氢酶活性，促进代谢产物血清乳酸、尿素氮分解代谢，提高小鼠的运动能力[6]。人参皂苷可显著提高实验小鼠耐力及降低小鼠血清尿素氮含量和肝、骨骼肌中丙二醛的含量，具有较好的抗运动性疲劳功效[7]。芍药水提取物通过上调胆固醇调节元件结合蛋白1在肝脏中的表达，增加大鼠的能量供应[8]。海藻多糖提取物的抗疲劳作用主要通过腺苷酸活化蛋白激酶触发产生ATP的分解代谢途径，激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α活性，调节能量代谢相关基因——葡萄糖转运蛋白4、丙酮酸脱氢酶激酶4的表达水平来实现[9]。

1.2 促进脂质代谢、抑制脂质过氧化 脂质过氧化反应增强是疲劳产生的重要机制之一。适当的脂质代谢，可以将未受损的脂质和抗氧化剂输送到细胞器内，控制氧化膜的脂质氧化损伤，恢复细胞膜和线粒体功能。当脂质代谢受损，机体β受体兴奋，环磷酸腺苷系统激活，线粒体内Ca2+的释放增多，激活磷脂酶A2，导致氧化酶系统发生脂质的过氧化反应[10]。

五味子可通过PGC-1α靶向激活解耦联蛋白1、解耦联蛋白2、肉碱棕榈酰转移酶1、酰基辅酶A脱氢酶(acyl-CoA dehydrogenase，ACADM)，抑制过氧化脂质，促进脂质代谢[11]。巴戟天及其叶片提取物可以上调骨骼肌中ACADM和FAT/CD36基因表达，促进脂肪/脂质分解代谢，增强线粒体脂肪酸运输和细胞摄取的能力，从而提高耐力[12]。

1.3 调节氨基酸代谢 某些氨基酸的缺乏可能是导致慢性疲劳的病因之一。氨基酸能保证肌肉分解和合成的平衡，促进肌肉恢复，尤其是支链氨基酸，在长时间的耐力运动训练下，在骨骼肌中的分解代谢极为活跃，其氧化产物乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环中迅速释放大量ATP，促进肌肉中蛋白质的合成代谢，显著降低机体内脂质过氧化终产物丙二醛含量，同时增强谷胱甘肽过氧化酶与超氧化物歧化酶的活性，加快体内自由基的清除能力[13]。研究表明，与正常人比较，CFS患者的谷氨酰胺和色氨酸水平较低。谷氨酰胺、色氨酸的代谢障碍以及可用性受损会引起疲劳、抑郁或贫血等[14]。

来源于北五味子的Turis.Baill多糖，具有调节三羧酸循环和丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代谢途径，具有抗疲劳的作用[15]。芦笋提取物中的天冬酰胺能够保持人体氨基酸平衡，增强机体抵抗力，抗疲劳，促进肝功能，保护心肌[16]。

1.4 增强线粒体生物学功能 线粒体作为ATP合成的重要场所，是细胞内活性氧的主要来源和氧化损伤的主要靶点。疲劳症状的产生可能与线粒体功能障碍、活性氧增加、氧化应激密切相关[15]。大多数慢性疲劳患者存在线粒体能量生产成分的失调，特别是NDUFA3、NDUFB3、NDUB11、NDUB12等核心基因。这些线粒体生物发生的关键调控因子通过诱导核呼吸因子转录，进一步刺激下游线粒体转录因子A表达，激活线粒体DNA复制，在氧化还原调节和线粒体组装中具有重要作用，对活性氧损伤也特别敏感[17]。因此，增强线粒体生物发生和修复线粒体功能障碍对缓解疲劳具有十分重要的意义。

二氢杨梅素可通过调节AMPK-PGC-1α途径修复线粒体功能障碍并改善生理功能[18]。黄芪多糖通过沉默信息调节因子途径降低PGC-1α的表达，恢复线粒体功能[19]。西洋参则通过增加Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性来增强线粒体功能[20]。败酱草多糖能够有效地提高一氧化氮合酶活性，改善线粒体的效率，提高一氧化氮含量，促进运动后机体功能恢复[21]。

1.5 增强抗氧化活性，抑制炎症反应 机体在运动过程中会产生多种活性氧自由基，引起脂质过氧化损伤，过度释放促炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6，而过度释放的炎症因子，又能导致交感神经更强烈的中枢敏感化，导致针对脂质和蛋白膜受损成分的细胞内信号通路中断、DNA损伤、脑低灌注/代谢、神经炎症、线粒体功能障碍等，从而导致疲劳[22]。具有防御机制的酶促抗氧化剂系统，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和过氧化氢酶可通过改善抗氧化防御系统的活性，清除活性氧，降低丙二醛含量，抑制脂质过氧化和保护细胞膜，促进抗氧化系统与活性氧之间的平衡，从而消除疲劳[23]。例如，肉桂水提物具有显著抗氧化性能，降低小鼠血中活性氧和丙二醛的水平，增加血、骨骼肌和肝脏中SOD和GSH-Px的活性，延长小鼠的游泳时间[24]。

1.6 调节大脑神经递质的合成和释放 CFS还可能与脑神经递质——γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、多巴胺(dopamine, DA)、乙酰胆碱(acetyleholine，Ach)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)有关[25]。GABA作为抑制性神经递质，参与迟发性神经细胞损害过程；DA与记忆功能紧密相关，当发生中枢疲劳时，中脑部位的DA合成减弱；Ach主要参与短时记忆，当Ach含量下降，会出现学习记忆能力下降，保持血浆Ach水平，可延迟疲劳发生时间；5-HT参与中枢神经系统调节，高浓度的5-HT会引起CFS，5-HT与DA的比值被认为是衡量CFS较为准确的参数[26]。

马齿苋提取物马齿苋皂苷通过抑制尾状壳状核中5-HT合成，提高5-HT合成中的限速酶色氨酸羟化酶2(tryptophan hydroxylase 2，TPH2)蛋白表达水平，阻止因运动诱导的5-HT1B蛋白表达水平的降低，对于运动引起的中枢性疲劳具有显著的改善作用[27]。红景天苷能显著降低兔肝移植术后的疲劳感，促进下丘脑垂体分泌并影响5-HT合成，降低中枢神经兴奋性[28]。单味中药酸枣仁能降低小鼠脑组织MAO的含量[29]。

2 中草药治疗慢性疲劳的潜在有效组分

2.1 多糖类 多糖是一类由许多单糖组成的大分子，被认为是一种新型、天然、有效的抗疲劳物质。党参、枸杞子、白芍、远志、黄精、玉竹、石斛、地黄中均分离出各种具有抗疲劳的多糖成分。党参多糖能增加机体肝糖原含量，增加胸腺和脾脏指数[30]；白芍多糖能减少代谢产物(血清乳酸、尿素氮)堆积[31]；玉竹多糖则加强机体的抗氧化活性[32]；石斛葡甘露聚糖增加T淋巴细胞和B淋巴细胞的细胞变异[33]；大枣多糖提高机体免疫功能[34]；灵芝多糖调节体内炎症反应[35]；人参多糖改善线粒体结构退化[36]。

2.2 多酚、类黄酮 多酚、类黄酮是一类重要的具有抗氧化活性的物质，具有抗炎、免疫调节、刺激分解代谢途径，调节线粒体生物学发生的潜力。槐角中的维生素P4[37]、葛根中的葛根异黄酮[38]、竹叶中的碳苷黄酮[39]以及芡实中的三羟基黄酮[40]均是有效的抗氧化剂，能激活骨骼肌PGC-1α，清除自由基产生，增加抗氧化活性，减少血液内乳酸、尿素等无氧代谢产物的积累，延缓血糖降低，下调基质金属蛋白酶9表达水平，对运动耐力的增加有显著的作用。

2.3 萜烯 从中草药中分离出的萜烯也是抗疲劳物质的重要成分。例如，人参皂苷通过激活磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶并诱导老年大鼠的抗氧化酶活性，减少骨骼肌的氧化应激，缓解疲劳[41]。刺五加所含的刺五加皂苷可通过降低三酰甘油、血清乳酸、尿素氮的含量以及减少运动引起的氧化应激来缓解疲劳[42]。三七所含的三七总皂苷可延缓血液中乳酸的增加速度，增加组织糖原含量[43]。

2.4 肽和蛋白质 肽和蛋白质被认为是有效的抗氧化剂，与蛋白质相比，肽具有容易吸收、低功耗和高活性的特点，在生物应用中具有明显的优势，可以提高运动能力并缓解疲劳。人参所含的人参寡肽由于其抗氧化活性而被认为是潜在的抗疲劳物质[44]。西洋参蛋白海参肽的抗疲劳作用可能与能量代谢的正常化以及减轻氧化损伤和炎症反应有关[45]。红景天胶原蛋白水解物可通过增加机体血红蛋白、肌糖原、肝糖原的含量，加强机体的有氧代谢，提高抗氧化物酶的活性，延长能量利用时间，减少血清乳酸、尿素氮的堆积，从而达到抗疲劳的功效[46]。牡蛎多肽通过上调PGC-1α和线粒体转录因子A的相关表达，提高能量供给，改善线粒体氧化应激状态，维持肌肉组织功能的正常[47]。

2.5 其他活性物质 除上述化合物外，其他活性成分包括生物碱、类胡萝卜素类等也具有抗疲劳特性。如紫茎泽兰粗生物碱通过增加糖原、清蛋白在肝脏、肌肉中的储备水平，降低血清乳酸、尿素氮、血清肌酐、血尿酸水平，能显著增加小鼠的游泳时间和前肢握力[48]。从番石榴和木瓜中提取的蕃茄红素可以显著增高肝糖原的含量，降低血清乳酸、尿素氮、肌肉组织的嘌呤氧化酶、过氧化物酶的含量，减少自由基的生成，减轻氧化损伤，从而起到抗疲劳的作用[49]。

3 讨论

国内外报道了许多中草药的抗疲劳活性研究，以及中草药抗疲劳作用的临床试验。然而，中草药在抗疲劳领域的研究还有很多未解决的问题。首先，现有的临床研究缺乏具有客观、定性的慢性疲劳特异性指标。虽然患者的主观报告量表已成为评估慢性疲劳程度的标准方法，但是该量表往往会受到患者主观因素的影响，因此无法得出科学、客观的疗效结果。其次，有关中草药抗疲劳的临床研究大多数是小样本、单中心、非随机的临床研究，设计方案还有待完善。再者，很多中草药抗疲劳活性研究还处于动物实验阶段，还需进行人体试验。最后，目前从基因、蛋白质表达和代谢组学水平进行中草药的抗疲劳活性机制的研究较少。今后应在遵守中医药理论基础上，整合现代科学技术，将传统的中医理论与分子生物学、细胞生物学、分子药理学、药物代谢动力学、代谢组学、转录组学、蛋白组学相结合，微观和宏观相结合，从物质基础、作用途径、药效靶点、信号通路等方面阐释中草药抗疲劳作用机制。