血肉有情之品治疗难治性再生障碍性贫血理论探析

刘健 李芮 毛悦 靳楠 蒋佩珍 唐旭东

1.北京中医药大学 北京 100029 2.中国中医科学院西苑医院

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种免疫介导的、以外周血细胞减少和骨髓多部位增生低下为特征的疾病，分为重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）和非重型再生障碍性贫血（non-severe aplastic anemia，NSAA）[1]。相合同胞供体造血干细胞移植是年龄≤35岁SAA患者的首选治疗方案[2]，缺乏相合同胞供体的SAA患者可选用抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A联合的免疫抑制治疗（immune suppressive therapy，IST）[3-4]。约有1/3的SAA患者在IST治疗后6个月仍表现出持续性外周血细胞减少，称为难治性再生障碍性贫血（refractory or resistant aplastic anemia，rAA）[5]。rAA的西医治疗主要以挽救治疗为主，包括造血干细胞移植、间充质干细胞移植、促血小板生成素受体激动剂、二次抗胸腺细胞球蛋白治疗以及雄激素等其他药物治疗。挽救治疗的方式多种多样[6-7]，但效果不一，且有些治疗不良反应较多，如何选择最佳的挽救治疗方式，目前尚缺乏统一的标准。笔者在跟随导师门诊时观察到部分rAA患者会前来寻求中医中药治疗，而且在坚持一段时间的中药治疗后，血象明显进步，有的甚至能够完全脱离输血，这在很大程度上提升了患者的生存质量。

血肉有情之品特指动物类中药中具有补益强壮作用的部分，此类药材主要来源于人和动物的某一组织器官或动物整体，因其相对于植物类补益药而言，与动物的血肉相关故名之。中医药学运用血肉有情之品防治疾病具有悠久的历史，中医界先贤们在运用血肉有情之品的临床实践中积累了丰富而宝贵的经验。清代·叶天士[8]《临证指南医案·虚劳》说：“夫精血皆有形，以草木无情之物为补益，声气必不相应。血肉有情，栽培身内之精血，多用自有益。”后世医家对血肉有情之品有诸多论述，总体认为血肉有情之品是具有补益精血作用的药物，如紫河车、阿胶、龟甲胶、鹿角胶等[9]。

唐旭东主任是中国中医科学院西苑医院血液科主任医师、硕士生导师，采用中西医结合治疗血液病近20年，在治疗AA方面有着丰富的经验。笔者跟随唐师门诊期间发现，部分rAA患者接受血肉有情之品等中药治疗后，病情明显好转。现将唐师运用龟鹿二仙胶等血肉有情之品治疗rAA的诊治思路及理论分析如下，并举验案一则，以飨读者。

1 病因探析——正气本虚，外邪侵袭

AA属中医“虚劳”“血虚”“髓劳”等范畴，其病因为内在功能失调加之外在毒邪侵袭。六淫、七情、饮食不节、房劳、邪毒等伤及气血、脏腑，尤其影响到肝、心、脾、肾及骨髓，因而出现血虚及虚劳诸证。七情妄动，大怒伤肝；思虑过度，伤及心脾；饮食不节，伤及脾胃；房劳伤肾，使肾之阴阳亏损；邪毒（包括现代医学认为的化学、生物类有害物质）入血伤髓。精气、气血是人体正气的重要组成部分，正如《黄帝内经》记载“正气存内，邪不可干”以及“邪之所凑，其气必虚”，若机体正气本虚，即在精气不足，气血已虚的情况下，机体更容易受到七情六淫或者外来邪毒的侵袭，导致气血运行受阻，从而使得脏腑功能失调，造血功能紊乱，最终导致AA的发生发展。

2 病机探析——肾虚是根本，病位在髓

AA病位在髓，根本病机在肾，与肝、脾密切相关，因而出现血虚及虚劳诸证[10]。《素问·通评虚实论》曰：“精气内夺则积虚成损，积损成劳。”劳必因于虚，虚极必成劳。《素问·运行大论》云：“肾生骨髓。”《素问·生气通天论》曰：“骨髓坚固，血气皆从。”故肾主骨、生髓、藏精，血为精所化。《类证治裁》记载：“凡虚损起于脾胃，劳损多起于肾经。”[11]AA以脾肾亏虚为主，脾为后天之本，气血生化之源；肾为先天之本，寓元阴元阳，肾阳能够温养脾阳，肾藏精，精能化血，精亏则血少，精足则血旺。若脾虚，脾之气血生化功能减弱，而肾藏精功能正常，则肾精可继续化生为血，人体之血有再生之源；若肾虚，无精以化生为血，则血虚之象明显，故而肾虚为AA发病之根本。肾阴为人体阴液之本，五脏之阴需肾阴滋养；肾阳为人体阳气之根，五脏之阳需肾阳温煦，久病必伤肾之阴阳。肾阳虚，不能温养脾阳，脾的运化功能失常，气血生化乏源；肾阴虚，五脏失其濡养，以致血虚。无论是禀赋不足、烦劳过度、大病久病、房劳过度等原因，最终穷必及肾。肾精亏损不能滋生血液，致血枯髓空，引发AA。

3 治则探析——补益肾精，擅用血肉有情之品

《素问·金匮真言论》：“夫精者，生之本也。”精气盛则血旺，精气亏则血少，因此补益肾精是治疗rAA的根本大法。对于以肾虚为主的rAA患者，唐师多选用龟鹿二仙胶，以益精填髓、补肾固元。龟甲胶、鹿角胶为龟鹿二仙胶之主药，为血肉有情之品，均归为肝肾二经。《古今名医方论·龟鹿二仙膏》云“龟得天地之阴气最厚，善通任脉”[12]159，其腹甲为胶，味咸、甘，性平，能滋阴潜阳、补血。“鹿得天地之阳气最全，善通督脉”[12]159，其角为胶，味咸，性微温，能补肾阳、生精血。“二物气血之属，又得造化之玄微，异类有情”[12]160，与人则同气相求，作为“竹破竹补”之用，非它草木可比[13-16]。《素问·阴阳应象大论》中所论“精不足者，补之以味”，龟甲胶、鹿角胶二者皆血肉有情之品，滋阴补肾精之力较菟丝子、补骨脂、锁阳、桑椹等草木之药效力强，故唐师多用龟甲胶、鹿角胶等血肉有情之品补益肾精、滋阴养血。

4 治疗探析——阴阳双补，促气血恢复

rAA患者病程长，久病阴损及阳，阳损及阴，导致肾之阴阳俱虚，因此临床上治疗rAA患者时，单纯地补阴或补阳都有失偏颇，而应将阴阳互根互用的思想贯穿诊治rAA的过程，治法上以《难经·十四难》“损其肾者，益其精”[17]为宗旨，遣方用药上又根据《素问·阴阳应象大论》中所论“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”，选用龟鹿二仙胶加减，龟得天地之阴气最厚，鹿得天地之阳气最全，龟、鹿二胶归肝肾二经，补肾精、养肝血；人参，味甘、微苦，性平，归脾、肺、心经，大补元气而生津；枸杞子，味甘，性平，归肝、肾经，益精生血。《医方考·虚损劳瘵门》云人参“善于固气”[18]162,而枸杞子 “善于滋阴”[18]163。《古今名医方论·龟鹿二仙膏》记载：“人参为阳，补气中之怯，枸杞为阴，清神中之火。”[12]159四药合用，性味平和，入五脏而以肝、肾为主，又善通奇经之任、督，生精、益气、养血，阴阳并补，且补阴而无凝滞之弊，补阳而无燥热之害，属阴阳双补之剂[19-22]。 正如李士材[12]159所言：“是方也，一阴一阳，无偏胜之忧；入气入血，有和平之美。”全方属阳药与属阴药“均衡”，益气药与养血药“适度”，用药剂量上“适中”，治疗上达到“中和”，最终“脏腑和”“气血津液和”“经络和”，使人体趋于健康平和状态，从而能够使患者血象得以恢复，病情趋向好转。

5 典型病案解析

患者陈某，女，63岁，于1984年妊娠期发现血小板减少，至分娩后于当地医院行骨髓穿刺，诊断为AA，一直服用司坦唑醇2 mg，3次/d，外周血象无明显改善，间断输血或输血小板支持。至2009年10月于北京世纪坛医院行骨髓穿刺示：增生Ⅲ级，油滴多，骨髓小粒中以造血细胞为主，粒细胞系（granulocyte series，G）占比为32%，红细胞系（erythron series，E）占比为7.5%，粒红比（G/E）为1.2，粒系减少，各阶段形态无明显异常，红系增生，形态、比例无明显异常，成熟红细胞无明显形态异常，淋系为35.5%，全片见巨核细胞1个，衰变加速因子 （decay-accelerating factor，DAF/CD55）、膜攻击复合物抑制因子 （membrane attack complex inhibitors，MACI/CD59）正常。 2010年开始口服环孢素A 100 mg，2次/d联合司坦唑醇2 mg，3次/d治疗，3个月后停用；曾应用甲强龙20 mg，1次/d治疗，后因效果不佳停用。2012年12月于中国中医科学院西苑医院复查骨髓穿刺示：增生Ⅳ级，G为56%，E为12%，G/E为4.67，粒系增生，各阶段粒细胞比例、形态未见明显异常，红系减少，中红细胞比例偏低，成熟红细胞大小不等，偶见畸形红细胞，淋系为31%，全片巨核细胞1个，为颗粒巨核细胞，血小板少见。骨髓活检示：增生Ⅲ级，以中幼阶段以上粒细胞增生为主，可见前体细胞异常定位，红系增生，偶见热点现象，未见巨核细胞增生，未见纤维组织增生，未见凋亡细胞，未见含铁血黄素沉着。染色体示：46，XX。2013年12月开始口服司坦唑醇2 mg，3次/d联合环孢素A 100 mg，2次/d治疗，后因出现水肿而停用司坦唑醇，服用环孢素后出现严重牙龈增生，遂于2014年3月将环孢素减量为75 mg，2次/d。2014年8月因输血次数明显增加而停用环孢素。2014年9月服用十一酸睾酮软胶囊40 mg，2次/d，后因全身浮肿于2014年11月停用，其后开始少量服用司坦唑醇20 mg，2次/d，配合雄黄0.2 g，1次/d，效差。2016年5月开始服用泼尼松片25 mg，1次/d，服药1个月后效果不明显。患者以西药治疗31年余，效果不显著，且药物性肝损害、骨质疏松等不良反应明显，增加了骨折等风险，生存质量较差，故于2017年前往中国中医科学院西苑医院血液科唐师门诊处求治。

2017年6月23日初诊。症见：时有头晕，乏力，心慌，纳差，眠差，大便干，舌淡苔薄白，脉沉细。重度贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。查血常规示：血红蛋白56 g·L-1，血小板2×109/L，白细胞2.24×109/L；骨髓穿刺报告示：增生Ⅲ级-，G为37%，E为33%，G/E为1.12，粒系增生，中幼粒细胞可见巨幼变，核浆发育不平衡，分叶比例偏低，红系增生，以中晚幼红为主，可见巨幼样变，成熟红细胞大小不等，淋系为29%，诊断考虑AA治疗后。处方：1.达那唑胶囊0.2 g，3次/d；2.中药：龟甲胶10 g，鹿角胶10 g，人参6 g，枸杞子6 g。 共30剂，日1剂，水煎温服。

2017年7月至2018年8月，血常规提示血红蛋白34～48 g·L-1，血小板2～6×109/L，白细胞1.96～2.50×109/L。每个月输注红细胞2 U，坚持口服中药汤剂及达那唑，用量用法同前。

2018年9月15日二诊。症见：乏力，心慌气短，不能平卧，头痛头晕改善，无恶心呕吐，眠差，大便干，舌淡红苔薄白，脉沉细。查血常规示：血红蛋白50 g·L-1，血小板6×109/L，白细胞1.61×109/L。 处方：1.司坦唑醇2 mg，2次/d联合达那唑0.2 g，1次/d；2.输注红细胞2 U，血小板1个治疗量；3.中药：龟甲胶10 g，鹿角胶10 g，人参6 g，枸杞子6 g。 共30剂，日1剂，水煎温服。

2018年10月至2019年9月，血常规提示血红蛋白50～63 g·L-1， 血小板6～10×109/L， 白细胞2.10～3.40×109/L。患者每2个月输注红细胞2 U，坚持口服中药汤剂及司坦唑醇2 mg，2次/d联合达那唑0.2 g，1次/d。

2019年10月18日三诊。症见：疲倦乏力，心慌气短改善，口干，纳食可，眠浅多梦，二便调，舌淡苔薄白，脉沉细。查血常规示：白细胞2.00×109/L，血红蛋白74 g·L-1，血小板11×109/L。《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》（以下简称为共识）指出，当血红蛋白＜60g·L-1，即可输注红细胞悬液，存在血小板消耗危险因素或重型AA者血小板＜20×109/L，病情稳定者血小板＜10×109/L，可预防性输注血小板。长期输血导致输血依赖，WHO将输血依赖定义为平均每8周至少1次输血，且时间＞4个月[23]。根据共识中的输血指标，患者现血红蛋白74 g·L-1，血小板11×109/L，已经达到脱离输血依赖的指标。处方：1.停用司坦唑醇，继续口服达那唑0.2 g，3次/d；2.中药：鹿角胶12 g，龟甲胶15 g，麦冬5 g，百合5 g，炒酸枣仁10 g。 共30剂，日1剂，水煎温服。

自2019年11月至2020年9月，血红蛋白65～83 g·L-1，血小板10～16×109/L，白细胞2.00～3.50×109/L。 患者脱离输血依赖，坚持口服中药汤剂及达那唑0.2 g，3次/d。

2021年2月11日四诊。症见：疲倦乏力感减轻，腰腿疼痛，纳眠可，二便调，舌淡苔薄白，脉沉细。查血常规示：血红蛋白85 g·L-1，血小板15×109/L，白细胞2.98×109/L。 处方：1.达那唑0.2 g，2次/d；2.中药：龟甲胶9 g，鹿角胶6 g，炒芡实5 g，枸杞子5 g，炙甘草5 g。共30剂，日1剂，水煎温服。

患者坚持口服中药汤剂及达那唑，2021年6月21日复诊查血常规示：血红蛋白96 g·L-1，血小板18×109/L，白细胞3.90×109/L。患者血象明显恢复，由最开始的重度贫血到2019年脱离输血依赖，再到目前的轻度贫血，生存质量得到了很大提升，患者对治疗效果非常满意。

按语：患者完善相关检查，结合患者病史，可明确诊断为rAA。该患者病程及治疗时间长，曾尝试过很多治疗方案，也应用过很多雄激素类药物，效果不尽如人意。患者初诊时，乏力，心慌气短，大便干，舌淡苔薄白，脉沉细，故而辨证为精血不足，加之患者病史长，久病损及阴阳，致肾之阴阳两虚，方选龟鹿二仙胶，用血肉有情之品，方中龟甲胶与鹿角胶二药为气血之属，味最纯厚，又得造化之元微，异类有情，竹破竹补之法也。人参益气，枸杞生精，佐龟鹿补阴补阳，无偏胜之忧；入气入血，有和平之美。由是精生而气旺，气旺而神昌。同时西药选用雄激素（达那唑）治疗，并输注红细胞及血小板。二诊，患者血红蛋白维持在50 g·L-1左右，中药原方服用以巩固疗效，患者两次输血的间隔周期由1个月延长至2个月。西药雄激素改为口服司坦唑醇2 mg，2次/d联合达那唑0.2 g，1次/d，同时输注红细胞及血小板。三诊，患者血红蛋白＞60 g·L-1，血小板＞10×109/L，达到脱离输血的标准，故针对患者心慌气短改善，纳食可，但口干、眠浅多梦的症状，去人参、枸杞子，加麦冬、百合、酸枣仁以清热除烦、养阴生津、养心安神。西药雄激素（达那唑胶囊）0.2 g，3次/d继续服用。四诊，患者血象仍平稳上升，血红蛋白维持在80 g·L-1以上，完全脱离输血，但腰痛感较为明显，加补脾益肾之药，如芡实、枸杞子、炙甘草等；同时西药雄激素（达那唑胶囊）0.2 g，2次/d继续服用。患者在接受治疗的近4年时间里，坚持规律服用以龟鹿二仙胶为主加减的含有血肉有情之品的中药汤剂，并辅以少量雄激素治疗，患者乏力，心慌气短，眠差等感觉明显改善，血象逐渐恢复至脱离输血，生存质量得到明显改善。因此，辨证合理使用龟鹿二仙胶治疗rAA具有很好的疗效。

6 结语

rAA病因复杂，属于血液病中的疑难杂病，目前西医治疗多以挽救治疗为主，疗效一般。唐师临证采用中西医结合治疗，则取得了较为可观的效果。唐师认为，rAA多因正气本虚加之外邪侵袭所致，其基本病机是肾虚，病位在髓，且与肝、肾密切相关，疾病日久，损及阴阳，因而在治疗上，多以补益肾精、阴阳双补为法，擅用龟鹿二仙胶等血肉有情之品以补益肾精、滋阴养血，同时补养肾之阴阳，使阴平阳秘、气血调和，促进血象恢复。在针对疾病根本病机的基础上，唐师还注重顾护脾胃，从而保证患者后天水谷精微的运化；疏达肝气，调畅情志，同时积极辅以对症治疗，改善患者失眠、腰膝酸痛等症状，尽最大努力改善患者生活质量，这也提高了患者的依从性，也让更多的患者坚持服用中药，取得了良好的临床疗效。唐师治疗rAA的诊疗思路和用药经验具有较高的临床指导意义，值得学习和借鉴。