慢性硬膜下血肿形成的病生机制及非开放手术治疗的研究进展

贾琪 综述，黄庆锋 审校

(南通大学附属医院神经外科，南通 226001)

慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma,CSDH)是神经外科常见的颅内出血性疾病之一。据估计CSDH 每年发病率为13.5/10 万人，≥65 岁人群发病率可高达58.1/10万[1]。预计2030 年老年人口比例将翻一番，CSDH 的发病率可能会随之增加[2]。目前，CSDH 的治疗仍以手术治疗为主，包括钻孔引流术、锥颅引流术、开颅血肿清除术等，其中较常用的为钻孔引流术+闭式引流[3]。但CSDH 的术后复发率和再次手术概率仍接近3%～20%[4]。所以了解CSDH潜在的病理生理机制对于指导其非手术治疗方式有重要意义。

传统观点认为，硬膜下间隙是位于硬脑膜与蛛网膜之间的潜在腔隙，在头部受到外伤时桥静脉损伤导致血液或脑脊液积聚在硬膜下间隙形成硬膜下血肿。但硬膜下间隙与胸膜腔、心包腔、腹膜腔等自然形成的生理腔隙不同。电镜下在硬脑膜-蛛网膜交界处有一层特别的成纤维细胞，其特点是由扁平成纤维细胞组成，缺少细胞外胶原蛋白或弹性纤维，细胞连接较少，整体结构较硬脑膜和蛛网膜薄弱，构成一个硬膜内层，命名为“硬脑膜边缘细胞层”[5-7]。创伤引起该细胞层的撕裂及硬脑膜慢性炎症反应，血液进入到硬膜下空间，随后纤维蛋白形成以及毛细血管大量增殖导致血肿进一步增大从而形成CSDH[2,8]。所以炎症和创伤可能是CSDH发生的共存因素。

1 CSDH 形成的病理生理机制

1.1 炎症反应 在CSDH 发生的24 h 内，硬脑膜边缘细胞受损，附近的成纤维细胞开始增殖，其中一些成纤维细胞形成肌成纤维细胞，电镜下结构类似于平滑肌细胞。在炎症反应过程中，成纤维细胞可能成为促炎细胞且产生趋化因子[如白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、IL-10 以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等]将炎症细胞招募到炎症中心，在CSDH 的发生发展中起重要作用。IL-1 包含IL-1α 及IL-1β 两种分子形式，IL-1α 介导炎症早期阶段，在星形胶质细胞中作为前体存在，一旦细胞坏死，会释放IL-1α 前体并快速启动促细胞因子和趋化因子的炎性级联反应，起到“警报”作用。IL-1β 是由造血细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和脑小胶质细胞形成的一种前体。IL-1α 与IL-1β 都通过增强B 和T 细胞亚群的功能，激活中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，从而在获得性免疫反应中发挥作用[9-10]。研究[11]发现，与血清相比，硬膜下血肿液中IL-1α 水平无明显差异，IL-β水平较低。IL-1 家族对CSDH 疾病的发生发展机制有待进一步研究。IL-6 是重要的炎性细胞因子，软组织损伤及出血时，主要由成纤维细胞、血管内皮细胞、单核巨噬细胞等产生，在急性炎症反应中发挥重要作用。除此之外，在CSDH 进展中，IL-6 会使血管内皮细胞形态改变及细胞内肌动蛋白纤维重排，从而内皮缝隙增大，使血管通透性增加，渗出增加。同时，IL-6 也是参与调节Janus 激酶(Janus kinase,JAK)信号转导和转录激活因子(signal transduction and activation of transcription,STAT)信号通路的重要炎性细胞因子之一[12]。活化的STAT3 在成纤维细胞和内皮细胞中占主导地位，是细胞生长的基础，因此IL-6 可能是CSDH 膜生长的潜在驱动因素。IL-8 是趋化因子家族的一员，其主要的生物学活性是吸引和激活中性粒细胞至炎症中心。同时，IL-8 也被认为在血管生成中起关键作用，它由内皮细胞、白细胞和成纤维细胞产生，参与内皮细胞的增殖、存活、迁移、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2的产生和血管生成反应的调节[13-14]。IL-10 是一种具有抗炎特性的细胞因子，对巨噬细胞和树突状细胞的自分泌有抑制作用。此外，由于IL-10 可由TH1、TH2 和TH17 细胞产生，还存在一个额外的反馈环来限制巨噬细胞和树突状细胞的固有效应功能及其随后对T 细胞的激活。通过限制对病原体的免疫反应，从而防止对宿主的损害，在感染中起核心作用[15]。

1.2 血管生成 电子显微镜下CSDH 外膜上几个大毛细血管被确定为血管渗漏的部位，表现为相邻内皮细胞之间形成明显的松散连接或缝隙，且有大量炎性细胞浸润，这可能与CSDH 扩大密切相关[6]。越来越多的证据[2,5,8]证明，血管生成的过程是由大量的介质相互作用，破坏现有的血管结构，形成新的不成熟不稳定的血管，通透性大，从而导致渗出增加。血管生成素(angiopoietins,Ang)是一组与调节血管生成和血管通透性相关的生长因子，其在正常脑膜，即所谓的血脑屏障通透性中起重要作用。Ang-1 和Ang-2 这两种配体具有相同的酪氨酸激酶受体，但对血管生成的作用截然相反，所以Ang 系统发挥的整体作用取决于Ang-1 和Ang-2 的比例[16]。在成熟的血管床中，Ang-1 的表达水平高于Ang-2，使血管成熟，从而微血管网络稳固，通透性降低。研究[17]表明CSDH 外膜存在过度表达的Ang-2 mRNA，这可能代表不成熟的血管正在生成及血管结构不稳定。Ang-1/Ang-2 mRNA 比值逆转的原因尚不清楚，可能是由于VEGF 和Ang-2 相互促进基因表达，从而可能导致血管通透性的持续增加和持续的外膜血管生成。因此，Ang-2 的过度表达可能是CSDH 膜上不稳定血管形成的驱动力之一。VEGF 是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，主要在血管通透性的加强，细胞外基质的变性，血管内皮细胞的增殖、迁移和新血管的形成等方面发挥重要作用。VEGF由中性粒细胞、巨噬细胞、膜中的浆细胞和外膜脆弱的微血管内皮细胞产生[18]。VEGF 介导的转导通路可能存在丝裂原活化蛋白激酶通路，这些信号分子存在于CSDH 外膜的内皮细胞和成纤维细胞中，在破坏内皮缝隙连接和调节血管生成中发挥重要作用。磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶通路是由VEGF 激活的另一个信号通路。该途径参与一氧化氮(在血管生成中起关键作用)的产生，并监控细胞的增殖、通透性和修复[19]。因此，过量的VEGF 能诱导新生血管生成和过度的血管通透性，这可能是CSDH 生长过程中持续及复发的重要原因。进一步探究这些信号转导通路的影响因素，有助于更好地指导CSDH 的治疗。

1.3 凝血障碍和纤溶亢进 CSDH 呈缓慢持续增大而不凝结，其中可能涉及凝血障碍与纤溶亢进的过程。血液凝固是由各类凝血因子依照特定的顺序相继激活，从而生成活化的凝血酶的级联反应，最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白，形成血凝块。与此相反，纤溶是纤溶酶分解纤维蛋白(原)，形成纤维蛋白降解产物(fibrinogen degradation products,FDPs)的过程。组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator,t-PA)由大多数血管内皮细胞合成，是血液中主要的纤溶酶原激活物[20]。在一项研究[21]中，CSDH患者出现高水平的FDPs 并与近期的出血量相关，可能表明患者纤溶亢进，增加了再出血风险。且CSDH 患者t-PA 表达水平较高，从而导致纤溶亢进，血肿持续性扩大。另一种具有促进纤溶作用的物质是血栓调节蛋白，它会与凝血酶形成复合物，激活蛋白C，后者可将凝血因子Ⅴa 和Ⅷa 水解灭活，从而抑制凝血因子Ⅹ和凝血酶的激活来抑制凝血。血栓调节蛋白在CSDH 液中发现含量较高，93%的患者CSDH 外膜血管内皮细胞血栓调节蛋白抗原阳性，提示其在CSDH 转归中具有重要作用[22]。理论上，在手术过程中使用t-PA 进一步液化血肿，可帮助清除血块，从而会使引流量显著增加和复发率显著降低，但此方法目前未得到验证。

2 药物治疗

2.1 地塞米松 研究[23]发现，与单纯手术相比，服用地塞米松的CSDH 患者术后复发率明显降低。地塞米松在抗炎及抑制毛细血管增生中发挥重要作用，可以抑制炎症部位聚集炎症细胞包括巨噬细胞和白细胞等，抑制吞噬作用，溶酶体酶的释放以及炎症化学产物的合成和释放，从而减轻组织的炎症反应；亦可抑制毛细血管增生，并直接作用于血管内皮细胞，使血管通透性降低，减少渗出。但长期使用大剂量糖皮质激素会导致不良反应：医源性肾上腺皮质功能亢进、诱发或加重感染、消化性溃疡、骨质疏松、肌肉萎缩、糖尿病促进糖异生，降低组织对葡萄糖的利用，引起糖代谢紊乱。所以，目前临床中地塞米松少用于常规治疗，但对于术后反复复发等难治性CSDH 和使用单药阿托伐他汀钙疗效不明显者，可在小剂量阿托伐他汀钙治疗基础上联合应用地塞米松片。首剂2.25 mg/d，持续1～2 周，逐步在4 周之内减量至停药)治疗[24]。

2.2 阿托伐他汀类药物 阿托伐他汀被认为是一种经典的降胆固醇药物，但阿托伐他汀还有包括抗血管生成作用(抑制VEGF 和IL-8)，抗炎作用(减少肿瘤坏死因子-α 和单核细胞趋化蛋白1)，甚至通过减少胶原沉积而产生纤维化作用。在2 项对31 例CSDH 患者的研究[25-26]中，阿伐他汀保守治疗方案有效，血肿均在6 个月内完全消失。D.Y.C.CHAN等[27]也发现阿托伐他汀减少了手术干预的需要。1 项历时3 年在25 家中国神经外科中心完成的小剂量长疗程阿托伐他汀钙(20 mg/d)治疗CSDH 的随机双盲对照研究[28]结果显示，8 周疗程后阿托伐他汀钙治疗组较对照组的血肿减少量明显增多。目前，小剂量阿托伐他汀钙已被国内许多神经外科医师用于促进CSDH 吸收及防治CSDH 术后复发。

2.3 氨甲环酸 氨甲环酸是一种常见的抗纤溶药物，可与纤溶酶(原)上的纤维蛋白亲和部位发生强烈的吸附，从而抑制纤溶酶(原)与纤维蛋白的结合，以达到抗纤溶的效果。CSDH 在疾病进展中存在纤溶亢进状态，因此抗纤溶药物如氨甲环酸有助于血肿的消退。对21 例CSDH 患者回顾性研究[29]发现，3 例患者接受手术和氨甲环酸的联合治疗，余患者仅接受氨甲环酸治疗，所有患者的CSDH 都完全消失，未复发。氨甲环酸对于治疗CSDH 的确切疗效以及合适剂量还需大量研究数据证实。

2.4 血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制剂 ACE 抑制剂可以通过减少VEGF 的产生，导致新生和未成熟的血管形成减少，减少液体渗入硬膜下腔，对降低CSDH 的复发起到重要作用。然而，在一项前瞻性随机对照研究[30]中，ACE 抑制剂培哚普利与安慰剂对照，复发率差异无统计学意义。因而ACE 抑制剂治疗CSDH 还有待进一步研究。

3 介入栓塞治疗

近年来，脑膜中动脉(middle meningeal artery,MMA)介入栓塞已成为治疗硬膜下血肿的一种有效的微创手段。对CSDH 患者血肿外膜血管结构组织学研究[31]发现，许多的交通小血管穿透硬脑膜与MMA 的分支相连，血肿进行性增大的过程与这些新生的血管关系密不可分。因此，MMA 是CSDH 血肿外膜血供的重要来源，是血肿发生发展的关键因素。美国1 项154 例MMA 栓塞多中心临床试验[32]显示术前硬膜下出血平均厚度为14 mm，70.8%的患者在随访期间减少≥50%。此外，A.SRIVATSAN等[33]对3 项对照研究的Meta 分析显示栓塞组血肿复发率明显低于常规治疗组(2.1% vs 27.7%,OR=0.087;95%CI:0.026～0.292,P＜0.001;I2=0%)，两者的手术并发症发生率相似(2.1% vs 4.4%,OR=0.563,95%CI:0.107～2.96,P=0.497,I2=27.5%)，血肿复发率为3.6%。结果表明，MMA栓塞在治疗CSDH 中具有良好的前景。但是由于各类研究入选标准以及干预方式都参差不齐，因此仍需要高水平循证医学的支持使这一技术逐步成熟。

4 结 论

CSDH 涉及炎症反应、新血管生成、凝血障碍和纤溶亢进等更复杂的相互交织的途径。各种因素导致硬脑膜边缘细胞层损伤之后，脑脊液或血液进入破裂的细胞层和硬脑膜的其余部分之间。附近的成纤维细胞开始增殖形成新膜包裹血肿，且产生趋化因子将炎症细胞募集到炎症中心，这些炎症细胞会产生各自细胞因子如IL、Ang、VEGF 等，在CSDH 炎症反应及新血管生成中发挥重要作用，其中IL-6 及IL-8 可能与CSDH 的复发密切相关。同时可能涉及凝血障碍与纤溶亢进的过程，CSDH 患者往往表现为缓慢持续增大而不凝结。药物治疗可能成为有效的保守治疗手段以及手术的辅助治疗手段，其中可能有效的药物有地塞米松、阿托伐他汀、氨甲环酸和ACE 抑制剂等。目前，临床多使用小剂量阿托伐他汀钙用于促进CSDH 吸收及防治CSDH 术后复发。可应用小剂量阿托伐他汀钙联合小剂量地塞米松治疗难治性CSDH 以及使用单药阿托伐他汀钙疗效不明显的患者。氨甲环酸及ACE 抑制剂的具体疗效缺乏有力研究数据证实，现不用于治疗CSDH。MMA 栓塞在治疗CSDH 中具有良好的前景，但仍需要高水平循证医学的支持。CSDH 复杂交错的病理生理机制及患者的明显差异意味着CSDH 不太可能有一刀切的治疗方法。可以通过对潜在分子生物学的深刻理解下，研究出一种针对CSDH 特异性的治疗模式。