结合人工智能的结构影像分析对阿尔茨海默病的早期预测及精准诊断研究进展

唐静仪，余 群*，刘 军

（1.中山大学孙逸仙纪念医院神经科，广东 广州 510120；2.广州医科大学附属第二医院神经内科，广东 广州 510260）

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是失智症最常见的类型，以隐匿性记忆力下降起病，缓慢进展至全面认知减退，同时伴发精神行为异常，严重影响日常生活能力。目前尚无有效的治愈AD的药物，仅能通过早期干预及长期康复延缓认知功能的下降。因此，精准预测AD 的发生发展，早期诊断AD，对药物研究及临床诊疗都具有极大的意义。

最早AD 仅通过临床痴呆症状诊断，直至2007 年，由15 个国际痴呆研究专家组建的国际工作组 (International Working Group，IWG) 制定AD诊断的国际共识，即将脑脊液、PET 分子影像、MRI结构影像等生物标志物纳入AD 的早期诊断[1]。2014 年，IWG 进一步建议使用反映病理蛋白沉积的Aβ-PET 或tau-PET 作为确诊AD 的工具，而反映脑结构萎缩模式的MRI 和显示脑代谢状况的FDG-PET 则可用于监测疾病进展[2]。2018 年，美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会(National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA)正式提出了ATN 诊断框架[3]：A(Aβ 沉积)，通过脑脊液或Aβ-PET 证实；T(病理性tau 蛋白)，通过脑脊液磷酸化tau 蛋白或tau-PET 证实；N(神经退行性变)，通过脑脊液总tau 蛋白或FDG-PET 或MRI 脑萎缩证实。ATN 诊断框架在临床症状的基础上增加了脑脊液和影像标志物，可见，神经影像学在AD的早期筛查和预后随访中起着重要的作用，对于AD 的诊疗及科研均有重要意义。

分子影像工具

AD 的病理特征为Aβ 淀粉样蛋白的沉积及tau 蛋白的过度磷酸化，进而影响局部脑区的代谢，通过氧化应激、炎症反应等通路导致脑区结构的改变。Aβ-PET 和tau-PET 是目前确诊AD 常用的分子影像工具，分子示迹剂可测量Aβ 负荷、tau 蛋白聚集和神经炎症，使AD 病理生理过程可被识别、定量、分析，以结合临床症状以诊断AD、判断病情严重程度。近年来，针对AD 病理标志物所开发的多种分子探针[4-5]，结合以PET/MRI 为代表的先进多模态影像设备也被愈来愈广泛地用于AD 的诊断学研究。然而，不仅PET 影像技术昂贵的价格限制了其临床应用的推广，而且不同机构使用的示踪剂差异会导致诊断阳性阈值的变异性较大，难以广泛应用。尽管Aβ-PET 及tau-PET 的阳性结果提示认知正常人群罹患认知功能障碍的风险增加，但难以准确预测正常认知(normal cognition，NC)老年人向MCI 或者MCI 向AD 的转化，应用分子影像作为早期筛查工具仍需更多的探索[6]。

结构影像工具

与Aβ-PET 及tau-PET 等分子影像工具相比，结构影像工具，尤其是结构MRI(structural MRI，sMRI)，是目前指南推荐的应用最广泛、最便捷的神经影像诊断工具，可排除结构性脑实质病变，并显示大脑各脑区的萎缩情况，为AD 等神经退行性疾病提供定量的结构特征标志。大量基于sMRI 及其衍生的人工智能影像分析研究证实，sMRI 所提供的结构标志物，包括脑区的体积、厚度、表面积、形状、质地等，可用于AD 的早期预测及精确诊断。在疾病早期预测上，分析NC、轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)、AD 患者的脑结构差异，可以预测NC 向MCI 转化或MCI 向AD 转化的概率，用于AD 的预防性筛查。在精确诊断方面，通过定量脑结构的萎缩程度，分析全脑的萎缩模式，可增加确诊AD 的客观性，有助于AD 与其他神经退行性疾病[如额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)的鉴别。此外，由于现今大部分AD 治疗药物仅在MCI 或轻度AD 阶段发挥疗效，sMRI 提供的影像标志物在早期预测及精准诊断上的应用能更好地为药物临床研究纳入受试者，保证药物临床研究的可靠性。

传统的sMRI 分析技术依赖人工手动在二维MRI 图像上标记、分割感兴趣的脑区进行研究，不仅耗费人力物力，且由于技术人员经验水平的差异，提取的结构信息在各研究中的主观性、异质性均较大。目前sMRI 可结合人工智能，自动化提取感兴趣脑区或全脑皮质的体积、表面积、形态、质地等三维完整信息，定量整合并分析脑萎缩模式，具有客观、稳定、快速的优势，极大地提高了AD 早期预测及诊断的准确性。脑自动定量分析工具，包括最常用的开源软件FreeSurfer、经FDA 批准使用的NeuroQuant®与Neuroreader®、针对亚洲群体的AccuBrain®等，在自动定量脑区的应用上与人工分割脑区金标准相比，具有较高的一致性及可靠准确度[7-10]。此外，除了定量分析脑区或皮质的体积改变，借助机器学习或深度学习等人工智能算法，可以进一步分析脑区亚结构形状、质地等性质，获取更复杂、更精细的AD 影像模式以构建个体化诊疗模型。

研究提示，内侧颞叶，包括海马、内嗅皮质、杏仁核等，是负责记忆编码、整合、存储和提取的重要脑区，在AD 的发生发展中最早受累。基于内侧颞叶各脑区结构改变所衍生的影像标志物，可应用于AD 的早期预测，提高AD 诊断的灵敏度和特异度。本文就海马、内嗅皮质、杏仁核的sMRI 影像标志物，结合人工智能的结构影像，分析其在AD 预测和诊断中的价值。

一、海马结构影像学标志物

海马在AD 早期即出现神经纤维缠结和神经元丢失，是公认的AD 病理累及并发生严重结构改变的特征性脑区。因其结构在MRI 上易于识别并分割，其结构特征在辅助AD 诊断中应用最广泛。以海马为感兴趣区，借助自动定量分析工具及人工智能算法，能从sMRI 图像上提取的影像标志物，目前已从单纯的海马整体体积，发展至海马亚结构形状、整体几何特征以及质地特征[11]。

1.体积：海马体积的萎缩程度是常用的AD 病理分期的影像标志物，这已经被重大疾病对抗联盟/欧洲药物管理局(Coalition Against Major Diseases/European Medicines Agency)验证及批准[12]。研究提示在临床痴呆症状出现前，海马已开始萎缩，且海马萎缩程度与认知障碍的严重程度有相关性[13]。海马体积的评估，从早期的内侧颞叶人工视觉评分(medial temporal lobe atrophy score，MTA)，到当前的计算机辅助自动立体定量分析，被广泛并高效地用于区分NC、MCI、AD[14-15]，及预测MCI 向AD 的转化[16-17]。Sarica 等[18]通过分析双侧海马体积的不对称性，首次发现海马亚结构的萎缩模式在NC、进展型MCI(progressive MCI，pMCI)、稳定型MCI(stable MCI，sMCI)、AD 四个群体中有不同的偏侧效应，其中AD 双侧海马体积的不对称性更为显著。Yue 等[19]对比NC 和有主观认知下降(subjective cognitive decline，SCD)受试者的双侧海马体积，通过计算不对称指数[(右侧海马体积-左侧海马体积)/(双侧海马总体积)×100%]，发现右侧海马萎缩在SCD 中更为显著(右侧海马平均体积，SCD为(2.52±0.32)mm3，NC 为(2.66±0.29)mm3；左侧海马平均体积，SCD 为(2.42±0.27)mm3，NC 为(2.33±0.86)mm3；不对称指数，SCD 为3.98%±3.31%，NC为5.08%±4.31%，证实早期认知改变时，双侧海马的萎缩程度已有差别，结果提示MRI 发现双侧海马体积的不对称性可作为早期认知障碍的诊断依据。

2.形态：单纯使用sMRI 上的海马体积对于诊断AD 的灵敏度和特异度不佳。神经病理学研究显示，海马各亚结构区对AD 相关的Aβ、tau 等病理蛋白易感性不同，故而导致各亚区的结构改变亦具有异质性[20]。从sMRI 影像中捕捉海马亚结构的结构信息，精细分析海马整体形状的改变模式，结合人工智能机器学习或深度学习算法，能够更精准地区分NC、MCI、AD，从而检测出有进展为AD 风险的NC 或MCI 患者，实现早期预测及预后判断[20-21]。

3.质地：相较于海马体积及亚结构形态特征，Sørensen 等[22]通过人工智能算法证实，海马质地在预测MCI 转化为AD 上更有优势，强调了质地特征在预测MCI 预后的可能性。Zhao 等[23]综合海马的体积、形态、质地结合机器学习衍生出的海马影像组学标志物，在个体层面上区分NC 和AD 的AUC 达0.95，并发现其与5 年内MCI 的认知评分进展息息相关，可实现个体层面可泛化、可重现的有效诊断。

二、内嗅皮质结构影像学标志物

内嗅皮质(entorhinal cortex，EC)作为沟通新皮质和海马的中介结构，是内侧颞叶记忆系统的重要组成部分。病理学研究发现，神经纤维缠结首先发生于EC，并播散至内侧颞叶的其他结构[24]。

1.体积：神经元受损累积导致EC 发生萎缩，并可表现于MRI 上。de Toledo-Morrell 等[25]通过对比NC、SCD、轻度AD 的EC 体积，发现SCD 及轻度AD 的EC 萎缩均比NC 明显，但SCD 及轻度AD 两组之间的EC 体积没有差异，说明EC 的萎缩在AD临床前期就已经出现，因此EC 体积可能可以在更早期预测MCI 或AD 的发生。结合DTI 影像分析，Ryu 等[26]证实，EC 在早期主观记忆下降阶段中已经有体积及微结构的改变，而海马则仅有微结构的改变，说明EC 萎缩在海马之前。

在预测MCI 向AD 转化的效能上，海马和EC的价值高低目前仍有一定的争议。Devanand 等[27]的研究则指出，基线水平上更小的海马和EC 体积分别都能预测MCI 向AD 的转化[MCI 向AD 转化率为37/139=0.27；海马每减少1 mL 体积的风险比RR=3.62(1.93-6.80)，P<0.000 1；内嗅皮质每减少0.1 mL 体积，MCI 向AD 转化的风险比(relative ratio,RR)=2.43(1.56-3.79)，P<0.000 1]，如结合两者体积、年龄、认知评估可以达到更高的预测准确性(AUC 0.912)和临床应用价值。而de Toledo-Morrell[28]和Killiany 等[29]研究则认为，EC 体积，尤其是右侧EC 的萎缩程度，比海马体积的预测价值更高。

2.萎缩速率：Stoub 等[30]利用高分辨率MRI 发现，稳定的认知正常者(no cognitive impairmentstable，NCI-S)、进展型MCI 患者(MCI-AD)、AD 患者的海马萎缩速率分别为(-0.0592±0.002)/年、(0.094 7±0.004)/年和(-0.158 3±0.004)/年(MCIAD 比NCI-S，P=0.001 1，AD 比NCI-S，P<0.000 1)；内嗅皮质萎缩速率分别为(-0.027 2±0.004)/年、(-0.047 3±0.011)/年和(-0.057 9±0.012)/年(MCIAD 比NCI-S，P<0.001，AD 比NCI-S，P<0.001)，且萎缩速率与记忆力下降程度相关，证实内侧颞叶结构的萎缩速率可以用于区分正常老化与病理老化的患者。进一步的纵向研究发现，内侧颞叶不同结构的萎缩速率不一致，AD 患者EC 的萎缩速率比海马的更大[31]，这与AD 病理始于EC 的观点相一致。然而，EC 萎缩速率能否用于预测NC 向MCI 转化或MCI 向AD 转化仍需要更多的纵向研究。

由此可见，除了海马结构分析，EC 结构亦可在sMRI 上提取可靠的量化指标用于AD 的诊断及预测，EC 的结构影像分析是未来研究的新方向。

三、杏仁核结构影像学标志物

作为内侧颞叶边缘系统的重要组成部分，杏仁核主要在情绪表达和处理记忆中发挥作用，其与大脑皮质、基底节、丘脑、海马等均有广泛的联系。当病理性的Aβ 蛋白、tau 蛋白沉积于杏仁核区域时，杏仁核无法正确与其他脑区进行信息交流，限制记忆的形成，影响情绪与行为，扰乱认知功能，导致AD等神经退行性疾病的发生发展[32]。因此，影像上杏仁核的结构改变亦可成为AD 诊断的另一标志物。

1.体积：从早期Basso 等[33-34]通过手工定位杏仁核并测量，到Poulin 等[35]运用FreeSurfer 脑自动定量分析工具，通过比较NC 与早期AD 两者的海马与杏仁核体积，发现杏仁核的萎缩与AD 易感基因APOEε4、认知功能评分的下降均有相关性，提示杏仁核在AD 早期甚至MCI 阶段就已经发生了结构的改变，其萎缩程度至少与海马的萎缩程度相当，并与疾病的严重性相关。此外，双侧杏仁核体积改变在不同阶段显现出不对称性，MCI 患者的右侧杏仁核比左侧萎缩更明显[19]。杏仁核的不对称性在区分AD 和FTD 上也有一定的作用，在FTD 中，杏仁核的萎缩比AD 更明显，且不对称性更为严重[36]。

2.亚结构：Cavedo 等[37]在对杏仁核运用立体定位成像技术研究中，发现杏仁核的亚结构，如与海马有连接的基底外侧腹内侧核、与嗅觉系统有沟通的内侧核、与胆碱能通路有关联的中央核等，均有更明显的萎缩，说明杏仁核这种萎缩模式与已知的AD 影响神经系统的病理生理学相一致。Miller等[38]运用形态差异计量学对杏仁核的亚结构影像进行智能运算分析，同样证实杏仁核的萎缩以基底外侧腹内侧核为著，表明相较于体积测定，亚结构的形态分析更能反映杏仁核在AD 中的萎缩模式。相比于单一的体积分析，结合机器学习算法分析sMRI 反映的杏仁核形态特征，可更准确地区分MCI 和AD。加入随访队列的纵向研究[39]提示，杏仁核的形态特征能有效地预测MCI 向AD 的转化。Tang 等[40]证实，杏仁核局部形态的萎缩速率与认知退化率之间有显著的相关性，AD、MCI 及NC 的左侧杏仁核体积变化率分别为-2.34%±1.62%/年、-1.32%±1.1%/年和-0.81%±0.73%/年；右侧杏仁核体积变化率分别为-1.65%±1.82%/年，-1.16%±1.07%/年和-0.37%±1.10%/年。除MCI 与AD 右侧杏仁核体积变化率无统计学差异(P=0.19)，其余指标组间差异均存在统计学意义(P<0.03)，可见AD患者杏仁核的萎缩速率比MCI 及NC 的高。

总而言之，借助脑自动定量软件及人工智能算法，从杏仁核的体积、左右结构的不对称性，到更精细的亚结构形态分析，笔者发现杏仁核不仅在诊断AD 上与海马的作用相当，更在纵向预测MCI 向AD转化中具有一定的价值。然而，当前基于杏仁核的影像研究仍较少，队列样本数据异质性大，未来如将杏仁核结构纳入AD 诊断标志物，需要更多的临床验证。

四、全脑区影像学标志物

除了上述海马、杏仁核、内嗅皮质等单一脑区结构影像分析，综合多个脑区的结构特征可反映AD 全脑结构的改变模式，可在个体水平进行早期诊断及认知预后评估。Tang 等[39]分析双侧皮质下及脑室旁结构(包括海马、杏仁核、基底节区域)的整体形态特征，提出一种预测MCI 转化为AD 的新型预测方法，使预测MCI 向AD 的半年及3 年预测准确率分别达82.25%及73.68%。利用机器学习提取海马、海马旁回、内嗅皮质、边缘叶等脑区的体积、强度、质地等影像特征进行综合分析，Chincarini等[41]研发出区域特征分类指数，可有效地从人群中发现MCI 和AD(AUC 分别为0.92 及0.97)，并判断出2 年内MCI 向AD 转化的个体(AUC 0.74)。有研究利用影像分析工具AccuBrain 量化数千人的全脑结构，提取出与认知功能及AD 发病机制相关的脑结构(海马、杏仁核、颞叶、侧脑室下角等)，结合机器学习衍生出的一款新型影像指标——AD 相似性萎缩指数(Alzheimer′s disease-resemblance atrophy index，AD-RAI)，可反映与AD 发病相关的特征性脑萎缩模式，相较于单一脑区定量分析，其在个体化水平上预测AD 发生的风险方面具有一定的优势[42]。Zhao 等[43]发现以AD-RAI>0.5 作为诊断界值，能更有效地预测NC 向MCI 及MCI 向AD 进展[NC 进展为MCI，OR=26.35(2.96～234.77)，P=0.003，AUC=0.740(0.612～0.868)；MCI 进展为AD，OR=8.91(2.81～28.31)，P<0.001，AUC=0.771(0.664～0.877)]。Mai 等[44]进一步证实，针对全脑结构的ADRAI 可作为诊断AD 的影像标志物，其AUC 可达0.92，尤其在CSF 病理蛋白阳性的亚组，其AUC 更达到1.00。

小 结

本文就海马、内嗅皮质、杏仁核以及全脑的结构用于AD 早期预测和精确诊断的影像标志物，进行总结。基于人工智能的广泛应用，sMRI 的结构分析已从单纯的脑区体积测定，发展至脑区亚结构形态及质地等影像组学分析，衍生出越来越多的影像标志物。然而，形态、质地等影像组学标志物的相关研究多局限于海马，且受试样本容量小，需要更多的临床研究进一步证实其在预测及诊断中的准确性。人工智能算法，如机器学习及深度学习，可有效地分析多个脑区、多种结构特征，构建AD 脑结构影像模式，可提高预测与诊断的精确性，实现个体化诊疗。但受限于复杂的解读和高昂的花费，人工智能影像分析至今难以推广至临床应用。期望今后结构影像标志物，既有人工智能分析的精准性，亦易于临床解读，在结合临床症状、分子标志物等信息后可实现个体化诊疗。