羧基麦芽糖铁治疗心力衰竭伴铁缺乏患者的药物经济学研究系统综述

孙文韬 唐文熙 马爱霞

心力衰竭是指在适量静脉回流的情况下，由于心肌舒张和（或）收缩功能障碍，心排血量不足以维持组织代谢需要而引起的以循环功能障碍为主的综合征[1]。心力衰竭是一种威胁生命的综合征，具有较高的发病率和死亡率，估计全球有3 800万患者。因再入院率高，预后差，心力衰竭已成为世界范围 内的一个重要公共卫生问题，随着人口老龄化、生活方式危险因素的增加、医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，其患病率也在不断上升。心力衰竭在中国也越来越常见，基于2017年中国6省城镇职工基本医疗保险数据分析显示，心力衰竭的年龄标化患病率为1.10%，发病率为275/100 000人，据此估算中国现有近1 210万心力衰竭患者和每年300万的新发患者，且患病率和发病率均随着年龄的增长而增加[2]。

心力衰竭患者最常发生的铁离子代谢异常为铁缺乏。综合既往研究，铁缺乏在急、慢性心力衰竭中的患病率为50%左右，心力衰竭合并贫血时铁缺乏患病率为57%～73%，不合并贫血时为32%～56%。心功能Ⅲ～Ⅳ级、女性、炎症标记物（如C反应蛋白）水平高的患者铁缺乏患病率更高[3]。在心力衰竭患者群体中，铁缺乏与较差的预后有关，同时也是决定健康相关生命质量（HRQoL）的关键因素[4]。无论是否存在贫血，铁缺乏都会显著增加住院和再入院的风险；铁缺乏进展的患者（定义为新发贫血）心力衰竭住院风险更高[5]；此外，慢性心力衰竭患者铁缺乏与死亡率增加相关[6]。

《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》对于纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅲ级的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）且伴铁缺乏患者推荐使用静脉铁剂，其有助于改善患者的活动耐力和生命质量[7]。羧基麦芽糖铁是新一代静脉铁剂，适用于口服铁剂治疗无效、不能使用口服铁剂或有快速补充铁临床需求的铁缺乏症，具有单次给药剂量大、起效快、不良反应小、使用方便等优点。凭借充分的循证医学证据，羧基麦芽糖铁成为《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》对心力衰竭伴铁缺乏患者明确推荐的唯一静脉铁剂[8]。

本研究拟对目前已发表的羧基麦芽糖铁治疗心力衰竭伴铁缺乏的药物经济学文献进行系统综述，以期为相关领域研究者、决策者和患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1）研究类型：公开发表的药物经济学评价文献，采用了成本-效果分析并构建了相应模型；2）研究对象：诊断为心力衰竭伴铁缺乏的患者；3）干预措施：纳入的其中一种治疗药物为羧基麦芽糖铁；4）结局指标：成本、效果/效用以及增量成本-效果比（ICER）。

1.2 排除标准

1）非中文、英文文献；2）重复文献；3）会议摘要及不能获得全文的文献。

1.3 文献检索策略

以羧基麦芽糖铁、铁缺乏性贫血、成本-效果分析等为关键词，计算机检索PubMed、Web of Science、EBSCO、The Cochrane Library、CRD、HTA database、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库，检索时限均为建库至2021年12月31日。检索策略根据中英文数据库的不同特点进行调整，同时补充检索纳入研究的参考文献以及数据库显示的相似文献。

1.4 文献筛选和数据提取

按照预先设定的纳入与排除标准，由2名研究员独立进行文献筛选和数据提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取主要内容包括：1）纳入研究的基本特征，包括作者、发表年份、发表国家、发表期刊等；2）研究对象和疾病、干预措施、偏倚风险评价的关键要素；3）模型方法和研究假设，研究角度、健康状态、研究时限、结局指标等；4）模型的结果数据和不确定性分析（情境分析、敏感性分析等）。

1.5 文献质量评价

使用卫生经济学研究评价量表（quality of health economic studies instrument,QHES）评价所有纳入文献的质量。QHES已广泛应用于卫生经济学领域中，由16个主要评价指标组成[9]。每个项目符合其评价标准即获得该项的评分，最后累计各项得分得到该文献的总分。QHES总分为100分：75～100分，研究为高质量；50～74分，研究为中等质量；得分低于50分，研究为低质量。同时报告各个维度评价质量以及文献总评分。由两名研究者同时打分，若有分歧共同讨论决定。

1.6 统计学分析

采用定性分析方法，使用Excel 2016软件将筛选信息进行汇总归纳，从药物经济学评价结果角度进行总结分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献83篇，经逐层筛选，最终纳入7篇药物经济学文献[10-16]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

注：*所检索的数据库及检出研究数具体如下：PubMed（n=9）、Web of Science（n=14）、EBSCO（n=6）、The Cochrane Library（n=3）、CRD（n=3）、HTA database（n=0）、中国期刊全文数据库（n=0）、万方数据知识服务平台（n=0）和中文期刊全文数据库（n=0），通过其他资源补充获得相关文献（n=48）

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入了7篇文献，基本特征见表1。1）发表时间：7篇文献都是在近10年内发表；2）发表国别：6篇文献发表于欧美国家，1篇文献发表于亚洲国家；3）研究角度：5篇文献选择了卫生体系角度，2篇文献选择了医保支付方角度；4）经济学模型：7篇均使用了成本-效果分析（CEA）模型；5）数据来源：羧基麦芽糖铁的3篇临床研究；6）研究时限：4篇设定为24周，3篇设定为52周；7）成本指标：包括药费、注射费用、心力衰竭治疗费用、住院费用、检测费用、非心力衰竭相关的住院费用、心力衰竭维持治疗费用、心血管死亡相关费用、不良事件处理成本等；8）结局指标：7篇文献均报告了质量调整生命年（quality-adjusted life-year,QALY）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），1篇同时报告了生命年（life year,LY）。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的偏倚风险评价

所纳入研究均采用了标准的药物经济学文献报告格式，文献QHES评分为83～100分，平均93.8分，整体质量较高。纳入研究的偏倚风险评价见表2。

表2 纳入研究的QHES评分

2.4 纳入文献的综述结果

7篇药物经济学文献的临床疗效获益（临床结果转化成的ΔQALYs）集中来源于3项关键临床研究FAIR-HF[17]、CONFIRM-HF[18]和AFFIRM-AHF[19-20]，后文将从有效性、安全性和生命质量3个方面对其进行总结介绍，最后展示纳入分析的药物经济学结果。3项关键临床研究均为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。见表3所示。

表3 关键临床研究概述

2.4.1 有效性3项随机对照试验表明，静脉注射羧基麦芽糖铁使用安全，并可改善心力衰竭伴铁缺乏患者的症状、运动能力和生命质量[17-20]。FAIR-HF、CONFIRM-HF和AFFIRM-AHF 3项试验（1 868例患者）的Meta分析[21]发现，羧基麦芽糖铁显著减少了复发性心力衰竭住院（RR=0.68；95%CI= 0.54～0.85）和复发性心血管住院（RR=0.71；95%CI=0.59～0.86）的风险，此外患者的全因死亡风险（OR=0.97）或心血管死亡率（OR=0.93）也有下降趋势。

2.4.2 安全性包括FAIR-HF和CONFIRM-HF在内的4项临床研究Meta分析[5]显示，与安慰剂组相比，羧基麦芽糖铁组在慢性心力衰竭患者人群中发生严重AE（分别为17.0%和23.6%）和导致研究药物停药的AE（分别为6.3%和10.1%）的患者比例更低。此外，羧基麦芽糖铁组没有任何患者发生严重药物相关AE。AFFIRM-AHF研究也显示急性心力衰竭患者羧基麦芽糖铁的耐受性良好[19]。

2.4.3 生命质量对于大多数患有慢性渐进性疾病（例如慢性心力衰竭）患者来说，拥有良好的生命质量与生存一样重要。堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）是心力衰竭患者临床研究中最受欢迎的，也是最能准确反映临床结果变化的测量工具（图2）[22]，其次是NYHA分级和6 min步行测试。以上3项临床研究报告了包括欧洲五维健康量表（EQ-5D）、堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）和患者总体评估（PGA）在内的多种生命质量工具评估结果，均证实羧基麦芽糖铁可改善心力衰竭伴铁缺乏患者的生命质量[17-20]。

图2 堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）量表

2.4.4 经济学结果纳入研究的药物经济学评价结果见表4。

表4 纳入研究的具体药物经济学评价结果

Gutzwiller等[10]、Lim等[11]、Hofmarcher和Borg[12]、Comín-Colet等[13]、Rognoni和Gerzeli[15]通过成本-效果模型对英国、韩国、瑞典、西班牙、意大利等国使用羧基麦芽糖铁补铁与安慰剂进行了比较。使用FAIR-HF研究以及公共资源的数据，估计了羧基麦芽糖铁与安慰剂相比每例患者的成本和临床效果。分析的时间范围4篇为24周，1篇为52周。羧基麦芽糖铁的QALYs高于安慰剂组（24周的差异为0.037 QALYs，52周的差异为0.061 QALYs）。只有Lim等[11]的研究对QALYs值进行了情境分析，情境一是研究者通过文献检索不同NYHA分级效用值（Utility）代入模型获得的QALYs值差异（0.021），情境二是使用FAIR-HF研究工作组发表的QALYs值差异（0.037）。基于FAIR-HF建模的药物经济学分析均得出羧基麦芽糖铁为优势方案的结论，且敏感性分析显示结果稳健。

Hofmarcher和Borg[12]评估了北欧四国（丹麦、芬兰、挪威和瑞典）按照欧洲心脏病学会（ESC）指南治疗心力衰竭伴铁缺乏的成本-效果。ESC指南建议，对于慢性心力衰竭患者应检测铁蛋白和转铁蛋白饱和度，并指出对于有铁缺乏症的心力衰竭患者，应使用羧基麦芽糖铁进行补铁治疗，以缓解症状并改善运动耐力和生命质量。每个国家进行了各自的成本-效果分析，有关医疗资源使用和健康结果的数据来自CONFIRM-HF研究，并与各国的单位成本相结合。结果显示，与安慰剂相比，羧基麦芽糖铁治疗组的QALYs更高（每例患者增加0.050 QALYs）。在所有4个国家，羧基麦芽糖铁治疗组的费用都比安慰剂组更低（节约费用为36～484欧元）。减少住院是获得羧基麦芽糖铁更优经济性结果的一个关键驱动因素，在 CONFIRM-HF研究中，羧基麦芽糖铁与安慰剂组相比，心血管相关住院和心力衰竭相关住院的人数均明显减少。另一个重要的驱动因素是，铁剂治疗的新模式能被很好地整合到当前心力衰竭医疗管理中。在所有北欧国家，与安慰剂相比，使用羧基麦芽糖铁治疗心力衰竭伴铁缺乏可改善与健康相关的生命质量并节省医疗保健成本。敏感性分析证实结果是稳健的。对心力衰竭患者进行良好的医疗管理可以使ESC推荐的缺铁治疗得以实施，而不需要额外的资源。

McEwan等[16]使用AFFIRM-AHF研究数据建立了一个成本-效果模型，以确定羧基麦芽糖铁与安慰剂相比在急性心力衰竭发作后病情稳定的左心射血

分数降低患者中的成本-效果。分析的国家包括了英国、美国、瑞士和意大利，代表了广泛的医疗保健体系原型。建立的终生马尔可夫模型描述了KCCQ-12定义的健康状态与心力衰竭住院之间的关系。在英国、美国和瑞士，羧基麦芽糖铁治疗具有绝对经济优势（节约成本，并可获得额外的健康增益），在意大利具有高度成本-效果优势（1 269欧元/QALY）。该结果由心力衰竭住院风险降低以及QALYs增益0.43～0.44所致，归因于羧基麦芽糖铁组患者在更好的生命质量状态下维持了更长时间。在意大利，即使是单位QALY成本最高的亚组（心力衰竭新发患者），其ICER水平（1 361欧元/QALY）也显著低于典型的意愿支付阈值（30 000欧元/QALY）。与总体人群相比，疾病最严重（LVEF＜25%）的患者可节约成本最多。成本-效果可接受曲线显示，在不同研究国家的一系列阈值范围内，羧基麦芽糖铁获得成本-效果优势的可能性较高。在基本意愿支付水平下，英国、美国、瑞士和意大利分别有86.9%、82.9%、90.1%和89.4%的概率羧基麦芽糖铁更具成本-效果。

3 讨论

3.1 结果的关键驱动因素

3.1.1 心力衰竭住院的减少住院是慢性心力衰竭患者最重要的费用组成部分。FAIR-HF研究和CONFIRM-HF研究显示，羧基麦芽糖铁与安慰剂相比住院率显著下降。而在AFFIRM-AHF中，羧基麦芽糖铁与安慰剂相比心力衰竭相关住院事件的减少转化为住院成本的降低，抵消了羧基麦芽糖铁治疗成本，并为患者提供了额外的成本节约。鉴于心力衰竭患者伴铁缺乏的概率较高，如果患者得到适当的缺铁筛查和治疗，羧基麦芽糖铁对心力衰竭住院及其相关成本节约的影响在全球范围内可能是巨大的。在新型冠状病毒肺炎时代，降低住院率也是重要的健康经济和资源节约优势的体现。

3.1.2 生命质量的增益从各国卫生服务角度进行分析，与安慰剂相比，接受羧基麦芽糖铁治疗的患者获得了平均0.43～0.44 QALYs的增益。纳入三大临床研究的人群均为老年人（67～71岁），左心射血分数降低，并发症发病率高，最可能因危及生命的事件入院。事实上，此前估计因心力衰竭住院后出院患者的平均寿命约为5.5年，左心射血分数降低意味着更短的预期寿命。因此羧基麦芽糖铁的治疗给患者带来了明显的生命质量改善。

3.1.3 临床铁剂的使用在估计羧基麦芽糖铁及其注射成本时，所纳入的药物经济学研究使用了基础分析假设，即铁剂的平均用量为1 500 mg，平均给药次数为1.75次。CONFIRM-HF研究的结果支持了这一假设，因为在整个治疗的第一年，羧基麦芽糖铁平均给药量为1 500 mg，超过75%患者需要最多两次使用羧基麦芽糖铁来纠正和维持铁参数。而在常规临床实践中，可能使用羧基麦芽糖铁量更少，因为羧基麦芽糖铁允许在15 min内注射或输注高达1 000 mg，这可能会导致真实世界中ICER结果的进一步改善。

3.2 局限性

3.2.1 缺乏社会研究视角纳入的文献没有从全社会研究视角出发进行评价，也并未考虑医保支付方考察范围之外的资源消耗，例如生产力损失和非正式护理。在美国，据估计间接成本占心力衰竭治疗总成本的10%。之所以间接费用占总费用的比例较低，原因之一是心力衰竭患者普遍高龄，大部分已退休，这意味着不会出现生产力损失。尽管如此，可以推测，如果临床试验中观察到患者健康状态和身体活动能力得到改善，非正式护理需求可能会减少。而其他医疗资源，例如与羧基麦芽糖铁使用或与心脏/非心脏药物无关的门诊就诊，也可能受到羧基麦芽糖铁治疗选择的影响而减少，但由于缺乏数据而无法纳入分析。

3.2.2 缺乏与其他铁剂的比较在对已纳入文献进行系统综述时，发现能够支持药物经济学评价的临床研究非常有限。尤其是当考虑将心力衰竭NYHA等级的改善作为结果时，只有FAIR-HF、CONFIRM-HF和AFFIRM-AHF研究是可用的。甚至没有发现羧基麦芽糖铁与其他口服铁剂或静脉铁剂间接比较的研究。因此，暂时无法评估羧基麦芽糖铁和其他阳性对照药物比较的成本-效果。

3.2.3 缺乏中国本土研究数据各国在医疗资源使用模式、医疗成本等方面存在较大差异。很多关于卫生资源使用的详尽信息（例如：伴随治疗、起搏器等设备和门诊治疗）等在Ⅲ期临床研究中没有收集。各国使用的模型在引用临床结局、成本来源和外部阈值等方面也都存在差异，无法进行定量分析，本研究仅对各个研究结果进行了定性分析。目前没有基于中国Ⅲ期临床或真实世界数据的药物经济学研究，期待今后进一步展开相关研究。

综上所述，使用羧基麦芽糖铁治疗心力衰竭伴铁缺乏显著改善了慢性或急性心力衰竭患者的临床症状和生命质量，这种改善抵消甚至进一步节约了药物治疗的成本。在参考不同临床研究结果、不同国别医疗资源花费及价格水平下进行敏感性分析，经济性结果通常是稳健的。建议临床可考虑更多地应用羧基麦芽糖铁治疗心力衰竭伴铁缺乏患者，以促进医疗资源的合理使用。