唑来膦酸联合双醋瑞因对绝经后骨质疏松合并早中期膝骨关节炎疗效

曾立 王永才 邢更彦 闫冰

1.四川省乐山市人民医院关节外科，四川乐山 614000；2.中国人民解放军总医院第三医学中心骨科中心，北京 100039

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以膝关节软骨及软骨下骨损伤为特征的关节疾病，膝关节的疼痛、僵硬、关节变形及功能障碍是其主要症状，病情严重者将导致肢体残疾[1]，晚期将不得不接受全膝关节置换术[2-3]，给患者及社会带来沉重的经济负担[4]。随着我国社会老龄化，KOA 的发病率也随之上升。国外研究显示，而在60 岁以上人群中KOA 患病率高达50%[5]，是致残的主要疾病[6-7]。KOA 患者多为高龄，骨质疏松症高发。近年来研究发现，KOA 患者的骨密度不仅低于自身以前，而且比同龄非KOA 患者明显降低。骨质疏松症与KOA 在发病过程中互为因果。骨质疏松症与KOA 之间流行病学、发病机制、遗传基因及激素水平的伴行性已经得到了大量的随机对照试验证实。唑来膦酸是目前临床上最常用且有效的第三代双膦酸盐类药物，可以通过抑制破骨细胞骨吸收治疗绝经后骨质疏松症[8]。多项研究证实，双醋瑞因及其代谢产物大黄酸可以抑制炎症反应，刺激转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的生成，诱导软骨基质物质形成，促进软骨修复[9-11]。然而，目前国内外对唑来膦酸联合双醋瑞因治疗绝经后骨质疏松伴早中期KOA 研究报道较少，需要更多的临床及实验研究证实其治疗作用及作用机制，为临床提供更安全、有效的治疗方法。故本研究以40 例绝经后骨质疏松伴早中期KOA 患者为研究对象，研究唑来膦酸联合双醋瑞因得出治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年12 月至2020 年12 月四川省乐山市人民医院关节外科门诊就诊的40 例绝经后骨质疏松伴早中期KOA 患者为研究对象。纳入标准：①早中期KOA；②诊断为骨质疏松；③同意本研究并签署知情同意书。排除标准：①意识障碍；②肿瘤；③严重肝肾功能异常；④心肺功能异常；⑤合并急慢性感染；⑥膝外翻或膝内翻＞15°；⑦患有其他严重疾病不适宜本研究；⑧对所服用的药物有过敏史；⑨对所服用的药物有禁忌证。采用随机数字表法将其分为试验组和对照组，各20 例。试验组男11 例，女9 例；年龄53～68 岁，平均（60.15±4.99）岁；骨密度水平T 值-1.42～-2.32，平均（-1.91±0.35）。对照组男10 例，女10 例；年龄50～69 岁，平均（69.55±5.56）岁；骨密度水平T值-1.46～-2.34，平均（-1.94±0.31）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究符合世界医学协会制定的《赫尔辛基宣言》。

1.2 治疗方法

对照组给予抗骨质疏松药物钙尔奇（惠氏制药有限公司，生产批号：BS9C）300 mg/次，1 次/d；唑来膦酸（瑞士诺华制药有限公司，生产批号：SADU1）5 mg/次，1 次/d；试验组在对照组的基础上给予双醋瑞因（昆明积大制药股份有限公司，生产批号：17190）50 mg/次，2 次/d。两组均治疗12 个月。

1.3 观察指标

两组分别于治疗前、治疗1、6、12 个月评价骨关节炎指数、疼痛指数、视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分。骨关节炎指数采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（the Western Ontario and Mc-Master Universities osteoarthritis index，WOMAC）[12]评分量表进行评估，该量表从疼痛、僵硬和躯体功能评价膝关节的结构和功能，并记录总积分；疼痛指数使用Lequesne 评分法[13]量化评分，包括晨僵或起床后膝关节的疼痛、站立30 min 后、走路时膝关节的疼痛、最大步行距离；VAS 评分[14]：满分10 分，0 分为无痛，1～3 分为轻度疼痛，4～6 分为中度疼痛，7～10 分为重度疼痛。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，不同时间点的比较采用重复测量方差分析，两组间比较采用t 检验；计数资料用例数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间点WOMAC 评分比较

整体分析发现：两组WOMAC 评分组间、时间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。进一步两两比较，组内比较：两组组内不同时间点WOMAC 评分比较，差异有统计学意义（P <0.05）；组间比较：治疗1、6、12 个月，两组WOMAC 评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组不同时间点WOMAC 评分比较（分，）

表1 两组不同时间点WOMAC 评分比较（分，）

注与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与本组治疗1 个月比较，bP ＜0.05；与本组治疗6 个月比较，cP ＜0.05；与对照组同期比较，dP ＜0.05。WOMAC：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数

2.2 两组不同时间点Lequesne 评分比较

整体分析发现：两组Lequesne 评分时间比较，差异有统计学意义（P ＜0.01）。进一步两两比较，组内比较：两组组内不同时间点Lequesne 评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；组间比较：两组不同时间点Lequesne 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组不同时间点Lequesne 评分比较（分，）

表2 两组不同时间点Lequesne 评分比较（分，）

注与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与本组治疗1 个月比较，bP ＜0.05；与本组治疗6 个月比较，cP ＜0.05

2.3 两组不同时间点VAS 评分比较

整体分析发现：两组VAS 评分组间、时间比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。进一步两两比较，组内比较：两组组内不同时间点VAS 评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；组间比较：治疗1、6、12 个月，两组VAS 评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点疼痛VAS 评分比较（分，）

表3 两组不同时间点疼痛VAS 评分比较（分，）

注与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与本组治疗1 个月比较，bP ＜0.05；与本组治疗6 个月比较，cP ＜0.05；与对照组同期比较，dP ＜0.05。VAS：视觉模拟评分法

3 讨论

KOA 与骨质疏松症是中老年人群的常见病、多发病[15]，其给患者及社会带来沉重的负担，并且随着社会老龄化的不断进展，这种负担还在不断加重[16-17]。KOA 发病机制复杂，至今尚未完善明确[18]。衰老是KOA的独立危险因素[19]，近年来许多研究报道，骨质疏松与KOA 在老年患者群体中是一种互为因果、恶性循环的关系，因为膝关节软骨下存在骨质疏松，而继发于长期不良应力刺激的膝关节面发生塌陷导致关节软骨受力不均，产生关节软骨剥脱[20]，骨赘随之形成，这些因素会诱发和加速KOA 的发生发展，而骨关节炎患者又会因为疼痛限制关节活动，减少运动，从而缺乏锻炼产生失用性骨质疏松，又会影响KOA 疾病的发生发展，形成了一种恶性循环[21]。再者，绝经后妇女的KOA 畸形不仅仅与关节的软骨退变有关，与骨质疏松导致的骨结构改变更是密切相关[22]。所以，及时开展针对性治疗，改善患者的病情，减轻社会负担已经成为相关的临床研究热点之一。

目前，指南将患者教育、有计划的锻炼和减肥作为KOA 患者的核心治疗[23]，非甾体消炎药作为一线治疗方案[23-25]。而对于早中期KOA 合并骨质疏松症患者，既往常规应用单纯治疗KOA 的方案往往治疗效果达不到预期，随着近年来相关研究的深入及对这两种疾病的理解不断加深，临床上将双膦酸盐类药物逐渐应用到治疗当中。唑来膦酸作为双膦酸盐类第三代经典药物，其能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，其能够抑制破骨细胞，让破骨细胞通常仅存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性[26-27]。

本研究选取了40 例绝经后骨质疏松伴早中期KOA 患者为研究对象，试验组在补充钙剂的基础上采用唑来膦酸和双醋瑞因治疗。本研究结果显示，治疗1、6、12 个月，两组WOMAC 评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。提示唑来膦酸联合双醋瑞因治疗绝经后骨质疏松合并KOA 有较好的镇痛和促进功能恢复的效果。对KOA 患者而言，唑来膦酸能够通过抑制破骨细胞骨吸收，促进破骨细胞凋亡，从而提升患者骨密度，此外口服双醋瑞因可以调节细胞因子，促进软骨蛋白多糖形成[28-29]，进而减缓KOA 患者的疼痛。有助于患者运动量的增加，减轻废用性骨质疏松，缓解KOA 的发生发展，将既往的恶性循环变成一种良性循环。

综上所述，唑来膦酸联合双醋瑞因治疗绝经后骨质疏松合并早中期KOA 具有明显的治疗效果，减轻膝关节疼痛，提升膝关节功能，延缓疾病发展，值得临床推广。