可乐定透皮贴剂联合维生素D3滴剂治疗儿童抽动障碍的疗效及对血清25羟维生素D水平的影响

汪忠鸿 张翼飞

长江大学附属第一医院儿科（湖北荆州 434000）

抽动障碍（tic disorders，TD）是起病于儿童和青少年时期、以抽动为表现的神经精神疾病，可伴有多种共患病，如注意缺陷多动障碍（ADHD）、强迫障碍、睡眠及情绪障碍等。抽动的临床表现为运动抽动和发声抽动，病程中抽动症状可能会因环境、心理情绪及睡眠等因素加重或减轻。起病年龄多在18岁之前，4～10岁最常见，男女比例约为3∶1～4∶1。根据病程时间分为短暂性TD、慢性TD和Tourette综合征（TS）3类，我国目前最常见的为短暂性TD，患病率约3%［1］。

抽动障碍是一种神经发育障碍疾病，其发病机制不明，可能是遗传、社会心理、免疫等综合因素所致［2］。目前多项研究提示纹状体多巴胺过度活跃或多巴胺受体过度敏感可诱发抽动症状。我国2017年版儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识将α受体激动剂可乐定列为一线治疗药物［3］。既往研究［4］证实25羟维生素D参与多巴胺能神经元的分化，其缺乏对多巴胺能、胆碱能等神经递质系统产生影响，而TD患儿的血清25⁃羟基维生素D水平明显低于正常儿童。

目前我国TD一线治疗药物主要为硫必利、可乐定、阿立哌唑及中成药九味熄风颗粒、菖麻熄风片。药物治疗以减轻TD患儿抽动症状、恢复健康生活为目的［5］，但至今尚无统一标准。可乐定与维生素D联合使用可能会有协同的疗效，目前鲜见深入研究。

本研究采取前瞻性研究，探讨可乐定透皮贴剂联合维生素D滴剂及单用维生素D滴剂或可乐定透皮贴剂治疗儿童抽动障碍的疗效，治疗前后检测血清25羟维生素D水平并分析，为抽动障碍治疗提供有效方法。

1 资料与方法

1.1 病例资料选取2020年1月至2022年1月份在长江大学附属第一医院儿童神经专科门诊就诊的抽动障碍患儿115例，随机分为可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组43例、可乐定透皮贴剂组41例和维生素D3滴剂组31例。可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组43例，其中男26例，女17例，年龄5～16岁，平均（7.4±2.1）岁，病程6～25个月，平均病程（18.3±7.6）个月；可乐定透皮贴剂组41例，其中男27例，女14例，年龄6～14岁，平均年龄（7.8±1.9）岁，病程5～28个月，平均病程（16.9±9.3）个月；维生素D3滴剂组31例，其中男19例，女12例，年龄5～13.5岁，平均年龄（7.5±2.1）岁，病程6～23个月，平均病程（17.7±8.5）个月。3组间性别、年龄及病程差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究获长江大学附属第一医院伦理委员会批准，患儿家长知情同意。

表1 三组临床资料Tab.1 Clinical data among the three groups ±s

表1 三组临床资料Tab.1 Clinical data among the three groups ±s

性别（例）男女年龄（岁）病程（个月）可乐定+维生素D3组26 16 7.4±2.1 20.6±4.8可乐定组26 14 7.8±1.9 21.3±5.4维生素D3组19 12 8.2±1.7 19.8±6.2 P值0.794 0.485 0.173

1.2 纳入与排除标准所有入选的患儿均经过严格的筛选，符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第5版（DSM⁃5）儿童抽动障碍诊断标准。排除标准：（1）排除癫痫、脑瘫、精神发育迟滞、孤独症、心律失常等心血管疾病患儿；（2）严重药物过敏导致中断治疗的患儿；（3）不能遵医嘱完成治疗的患儿；（4）其他严重疾病：如严重肝肾功能不全、遗传代谢性疾病。

1.3 治疗方法可乐定透皮贴剂组单用可乐定透皮贴剂（国药集团山西瑞福莱公司，规格：1 mg/片），按患儿体质量给药，体质量在20～40 kg者使用1 mg，>40 kg者使用2 mg。维生素D3组单用维生素D3滴剂（厦门星鲨药业集团有限公司），剂量为400 U/d。维生素D3+可乐定透皮贴剂组给予可乐定透皮贴剂（用法用量同可乐定组）和维生素D3滴剂（用法用量同维生素D3组）治疗。三组患儿治疗和观察时间均为12周。

1.4 观察指标

1.4.1 评定方法不同时间点（治疗前和治疗后4周和12周）进行耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评定。YGTSS包括运动抽动和发声抽动的次数、频度、强度、干扰性和复杂性的评估计分，分值和患儿抽动严重程度呈正相关，分值越高表示患儿因抽动引起的学习、生活、社交和自尊心等方面的功能损害程度越重。并在治疗的不同时间点计算减分率：（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。

1.4.2 疗效评估3组患儿在治疗不同时间点（治疗前、4周和12周）进行YGTSS评定，比较不同时间点的YGTSS减分率，以减分率作为疗效的判断标准：减分率≥80%为临床痊愈，减分率为≥60%且<80%为显效，减分率为≥30%且<60%为有效，减分率<30%为无效。

1.4.3 检测25羟维生素D水平治疗前及治疗后12周采集空腹静脉血2 mL，检测25羟维生素D水平。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用SNK检验。计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料本研究共纳入115例患儿，其中可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组43例患儿，1例因贴药处皮肤过敏导致局部皮肤感染退出，实际完成42例；可乐定透皮贴剂41例患儿，1例因不能遵医嘱退出，实际完成40例，维生素D3组31例无退出患儿，实际完成31例。

2.2 治疗前后不同时间点3组患儿YGTSS评分治疗前3组YGTSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗时间越长，3组患儿YGTSS评分差异越大。3组患儿在治疗4周及12周时YGTSS评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后4周，可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组与另外两组相比，YGTSS评分差异有统计学意义（P<0.05）；可乐定组与维生素D3滴剂组相比，YGTSS评分差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后12周，可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组YGTSS评分低于可乐定透皮贴剂组、维生素D3滴剂组（P<0.05），可乐定透皮贴剂组YGTSS评分低于维生素D3滴剂组（P<0.05），见图1。

图1 各时间点YGTSS评分比较Fig.1 Comparison of YGTSS scores of different periods

2.3 3 组治疗前后血清25羟维生素D水平3组患儿在治疗前血清25羟维生素D水平差异无统计学意义；在治疗12周后，可乐定透皮贴剂组患儿25羟维生素D水平与治疗前比较略有升高，差异无统计学意义（P>0.05）；可乐定透皮贴剂+维生素D3组及维生素D3组25羟维生素D水平明显升高，组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 3组不同时间25羟维生素D3水平Tab.2 Levels of hyddroxyvitamin D in 3 groups at different periods ±s

表2 3组不同时间25羟维生素D3水平Tab.2 Levels of hyddroxyvitamin D in 3 groups at different periods ±s

治疗前治疗后12周t值P值可乐定+维生素D3组21.64±4.59 37.64±3.98 298<0.001可乐定组23.15±3.87 25.35±3.45 7.38 0.717维生素D3组22.53±4.68 36.97±3.56 192<0.001

2.4 临床疗效比较治疗12周后，3组临床总有效率比较差异有统计学意义（χ2=29.261，P<0.001），其中可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组总有效率为90.5%，可乐定透皮贴剂总有效率为87.5%，维生素D3滴剂组总有效率为48.4%。可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组、可乐定透皮贴剂总有效率都高于维生素D3滴剂组，差异有统计学意义（P<0.05）。可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组临床总有效率高于可乐定透皮贴剂组，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 3组临床疗效比较Tab.3 Comparison of three groups in clinical efficacy 例

2.5 安全性评价可乐定透皮贴剂组患儿出现贴药处皮肤过敏4例，嗜睡1例，干呕1例，不良反应总发生率为14.63%。可乐定+维生素D3滴剂定组患儿出现皮肤过敏4例，头晕1例，恶心1例、腹泻1例，不良反应总发生率为16.27%。维生素D3滴剂组未见不良反应。3组患儿均未见严重的不良反应发生。

3 讨论

抽动障碍是起病于儿童时期的慢性神经精神疾病，严重者会影响其日常学习和生活［6］。抽动障碍发病机制目前尚未明确，其病因可能是多种因素影响的结果［7-8］。

可乐定在我国儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识（2017实用版）中确定为一线用药［3］。可乐定是α2受体激动剂，激动中枢延脑孤束核及侧网状核的去甲肾上腺素能神经元突触后膜α2受体，使外周交感神经活动性降低，从而改善患儿的抽动症状［9］。国内外多项研究显示可乐定透皮贴剂能有效控制抽动症状［10-11］。维生素D是人体中必需的营养素，摄入不足或日照不足都可出现维生素D缺乏。有研究显示维生素D缺乏较为常见［12］，韦茹等研究提示脐血25⁃羟基维生素D缺乏或不足对婴儿神经系统发育的潜在影响［13］，既往研究显示TD患儿的血清25⁃羟基维生素D水平明显低于正常儿童［14］。2015年，中国优生科学协会小儿营养专业委员会提出了“维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病防治建议”，认定我国儿童的适宜维生素D水平为50～250 nmol/L（20～100 ng/mL）［15］。维生素D在神经系统的发育及功能中有重要作用，如营养神经细胞因子、预防大脑结构改变、参与多巴胺能神经元的分化、促进神经元发育、有助于产生乙酰胆碱和5⁃羟色胺等［16-17］。25羟维生素D参与多巴胺能神经元的分化，其缺乏对多巴胺能、胆碱能等神经递质系统产生影响，诱导抽动症的发生［18］。本研究结果显示，治疗12周后3组患儿血清25⁃羟基维生素D水平均较治疗前升高，可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组25⁃羟基维生素D水平高于可乐定透皮贴剂组及维生素D3组，上述研究结果提示可乐定透皮贴剂联合维生素D3治疗抽动障碍临床疗效更显著，单用维生素D3治疗儿童抽动障碍有一定的临床疗效，其能增加多巴胺生成限速酶酪氨酸羟化酶表达，降低神经细胞兴奋性，起到改善抽动症状的作用。同时本课题组对药物安全性进行研究发现，可乐定透皮贴剂+维生素D3滴剂组及可乐定透皮贴剂组不良反应发生率无明显差异，单用维生素D3组不良反应发生率低。可乐定透皮贴剂的不良反应有贴药处皮肤过敏、镇静、头晕、心率改变、血压下降等。部分轻、中度抽动障碍患儿，家属担心可乐定长期使用产生不良反应，可选择单用维生素D3滴剂治疗；但中、重度抽动障碍患儿，选择可乐定透皮贴剂联合维生素D3滴剂治疗，能更有效改善患儿抽动症状［17］。采取药物治疗的同时，需要进行教育和家庭干预，让患儿及家属、老师同学等正确认识抽动障碍，帮助患儿恢复健康生活，以提高治疗效果。

综上所述，单独使用维生素D3滴剂有一定的临床疗效，但可乐定透皮贴剂联合维生素D3滴剂治疗儿童抽动障碍临床疗效更显著，为抽动障碍患儿的诊治提供新方法。本研究也存在不足，主要因为患儿的反应评价来源于患儿监护人的报告，使得结果可能存在偏倚或误差；另外，本研究的样本数量较小，还需要进一步通过临床扩大病例数量加以验证，并适当进行随访跟踪。本课题组拟扩大样本深入研究TD的严重程度和25⁃羟基维生素D水平之间是否存在密切联系，进一步求证前期的研究结果。