甲状腺结节良恶性诊断进展

劳丹华 石朝绩 林建军

（1 钦州市第一人民医院内分泌科，广西 钦州 535000；2 钦州市第一人民医院甲状腺外科，广西 钦州 535000；3 钦州市第一人民医院超声科，广西 钦州 535000）

【提要】近年来随着医学诊断技术的发展，甲状腺结节尤其是甲状腺恶性结节的检出率明显提高。目前临床上常以高频超声检查、ECT、SPECT-CT、CT、MRI、血清学检查及细针穿刺抽吸活检细胞学检查等判断术前甲状腺结节的良恶性。随着分子诊断技术的发展，甲状腺结节良恶性的诊断水平不断提高，本文就甲状腺结节良恶性常用诊断方法的应用现状进行综述。

临床数据指出我国甲状腺结节临床患病率高达32.4%[1]，受社会现代化发展影响，疾病风险诱因类型不断增加，且个别诱因影响性增加，导致疾病临床发病率呈显著升高趋势发展。随着高分辨率超声检查仪的普遍应用，甲状腺结节的检出率有所提高，甲状腺结节的超声检出率为50%～70%[2]，甲状腺恶性结节的发生率为4%～6.5%[3]。现阶段随着临床技术的发展，已经为甲状腺恶性肿瘤风险筛查提供了多类型可行研究方案，如临床应用广泛的超声诊断技术、实验室血清检验，CT、MRI成像诊断技术等，均具备一定甲状腺癌风险评估价值，且部分尚未投入临床应用的新型诊断技术在相关临床研究中同样取得了显著研究结果，或可成为未来甲状腺癌风险筛查重要应用技术类型。故本文对现阶段已有甲状腺结节恶性风险评估研究进行综述，明确不同类型技术及新旧技术对加甲状腺结节的恶性风险评估价值，为相关患者临床诊断的积极开展提供可行的诊断方案。

1 甲状腺超声检查

1.1 常规超声 超声检查作为占位性病变重要初筛方式，在甲状腺结节诊断中应用价值显著，以甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）分级为甲状腺结节性质鉴别主要参考依据。常规二维超声诊断中，以甲状腺结节大小、回声性质，结节位置、形状、边界成像特征、结节内有无钙化、颈部淋巴结重大与否等声像图特征，完成甲状腺结节性质初步评估[4]，虽然上述部分声像图特征经临床证实与甲状腺癌存在相关性（如结节内微小钙化灶），但在部分良性甲状腺结节病变中受组织分化特征相似性影响，存在一定声像图特征重合度，整体参考价值较低[5]，仅在甲状腺乳头状癌早期筛查中具备较高的特异性。

甲状腺结节超声检查中，结节性质评估分层含恶性、可疑恶性（高度、中度、低度）及良性结节。2011年Russ等[6]以极低回声、微钙化、纵横比＞1、不规则边缘或边界为恶性指标，参照BI-RADS分级模型，建立5个层次TI-RADS分级模型，对甲状腺结节恶性风险予以筛查评估。

有研究显示，相较传统二维超声声像图评估标准，TI-RADS分级诊断标准的应用，可在二维声像图特征分析同时，由彩色多普勒超声明确甲状腺结节内部、周边血流信号分布特征及新生血管形成分类后，结合恶性肿瘤进展中新生血管生成特性，对结节恶性风险予以分级，可有效提高超声诊断应用价值，减少临床过度医疗的发生[7]。但在部分组织分化程度较高甲状腺良性结节超声诊断中，其TI-RADS分级标准同样指向较高恶性风险等级，还需以病理诊断为准，以明确甲状腺结节性质。

1.2 三维超声成像 三维超声是结合计算机图像处理技术对二维超声技术的升级，可在依据规律性变化采集多角度二维超声影像后，形成三维超声影像，相较二维超声，声像图观测角度、切面类型均有增加，对占位性病变解剖结构及周边组织关系均有较高辨别参考价值，但甲状腺结节体积普遍较小，或无法采集并完善高分辨率声像图资料，无法满足诊断需求，故临床研究相对较少。

1.3 超声S-Detect技术 目前人工智能辅助技术被日益广泛应用于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断中，术前精准鉴别甲状腺结节良恶性并预测有无颈部淋巴结转移，是目前的研究热点。人工智能技术在临床超声检查上的应用主要是对图像做出识别和分类，如YOLOv2[8]及Inception-v3 model[9]等。

受现代医学技术整合发展影响，基于Googlenet模型基础，结合世界多个医学组织、协会制定甲状腺结节性质鉴别筛查标准，对甲状腺结节超声声像图利用智能AI技术进行调整、训练所形成的S-Detect技术已成为未来超声技术发展重要研究方向，此类技术可在对甲状腺结节超声声像图特征进行AI勾画后，由数据模型系统完成甲状腺结节恶性风险评估，诊断效能可得到显著提升[10]。

1.4 超声造影 它是借助体内注入对比剂，血液中变成气液界面，从而形成声学界面，通过血液中微气泡在声场中的非线性效应和强烈的后向散射而获得对比度增强的图像，从而提高超声诊断分辨率的技术。可通过连续观察器官和结节间的微循环灌注和血流动力学变化，利用对比剂灌注来对甲状腺结节的良恶性进行鉴别。高鸣等[11]、曹海艳等[12]研究均证实，超声造影技术的应用，可在常规超声声像图、血流信号分布特征分析基础上，配合造影中对甲状腺结节组织血液灌注、微循环特征，强化性质鉴别标准影像资料完善性、参考价值，对甲状腺结节恶性风险筛查效果提升意义显著。

1.5 弹性成像超声技术 它是近年临床应用较为广泛的新型技术，可在超声检查中经组织成像扫查及回声信号分析后，通过组织弹性变化评估，实现对部分疾病筛查、评估，在乳腺癌、肝硬化等疾病诊断中的应用已较为成熟[13]。

甲状腺结节诊断中，以实时应变成像、实时剪切波弹性成像（shear wave elastrography，SWE）以及声脉冲辐射力成像（acoustic pulse radiation force imaging，ARFI）为临床主要技术应用类型。上述技术均可在声学定量分析基础上，形成组织内部弹性特征影像，经评估不同范围内组织弹性变化后，实现疾病诊断，但就甲状腺结节性质诊断尚未形成统一标准，仍处于临床探索阶段。在相关技术应用研究中指出，不同弹性超声技术所采用的参考标准差异较大，如VTQ技术中以探测声束剪切波的速度（shear wave velocity，SWV）值，为组织弹性评估标准，SWV值高低与组织硬化程度呈正相关性，当SWV＜2.55 m/s时，总体诊断效能可达80%[14]。

刘保娴等[15]临床研究中指出，SWE技术成像中恶性甲状腺结节声像图参数较良性结节明显升高，具备诊断特异性优势；ARFI技术则可在对感兴趣区组织弹性变化予以定性、定量分析后，提升组织弹性性质变化评估效果。而在不同技术应用中，甲状腺结节的小体积特性，使得上述技术诊断中所得组织弹性评估结果与周边正常组织存在相似性，需在未来发展中针对小体积占位性病变筛查优化技术，实现临床的未来积极应用。

2 超声引导下细针穿刺抽吸活检术（ultrasoundguided fine needle aspiration biopsy，US-FNAB）

超声引导下细针穿刺活检是目前临床首推的甲状腺节结性质鉴别的“金标准”，已纳入国内外甲状腺结节、甲状腺癌诊治指南。目前，医学界普遍认为FNAB在术前评估甲状腺结节的良恶性具有较高的灵敏度和特异性，对＞1 cm的结节考虑可予FNA检查（推荐级别A）[16]。尽管超声引导下细针抽吸活检术的诊断率较高、应用较广泛，由于其是一种有创性操作，存在一定的局限性，其中最关键的是要想得到满意的标本，对取材要求较高。影响取材的因素较多，如结节大小、结节钙化、结节囊实性、结节血流和位置情况、负压穿刺、穿刺针型号和次数及穿刺方法以及操作者的经验和操作水平等，而且穿刺并发症如疼痛、出血、血肿等的发生也会影响标本取材，导致US-FNAB的临床应用受到一定的限制[17]。

3 ECT

ECT技术是以甲状腺功能水平变化为基础所形成的特殊核医学诊断技术，即在予以受检者放射性核素注射后，于一定代谢周期后，经成像处理，评估分析靶向病区与周边健康组织中核素浓度变化差异后，实现对病变的有效诊断，故可在甲状腺结节性质诊断中以恶性甲状腺结节发病后受检者甲状腺功能障碍为评估依据，进行诊断，如受检者结节病区诊断中所得甲状腺功能越低，则恶性风险则越高。但在刘为英等[18]研究中指出，ECT检查对甲状腺结节性质鉴别诊断所得诊断效能总体较低，或无法满足临床诊断需求，且存在放射性损伤，故不作为主要诊断技术应用。

4 SPECT-CT

近年来，SPECT-CT逐渐在甲状腺疾病检查方面得到应用，通过对肿瘤显像剂的使用，使病灶区域的血流量增加和毛细血管通透性改变，用于甲状腺疾病的诊断。有部分研究指出，平面显像定位性差，且不同结节的内部结构不能较好显示，从而影响甲状腺结节良恶性的鉴别[19]。SPECT-CT融合技术可弥补常规平面显像的不足，更好的显示出甲状腺结节的具体位置，明确甲状腺结节内部结构的特点，掌握病灶与邻近组织之间位置关系等，兼顾甲状腺的形态学与功能的改变，提高诊断准确率[20]。

5 CT

CT是甲状腺结节另一常用影像学诊断技术，对结节病变位置、形态、周边组织结构关系均有较好成像效果，对患者病变早期周边转移、器官侵袭及压迫筛查效果较好。甲状腺恶性结节在CT上多表现为结节形态不规则、边缘模糊、内部可见微小钙化，平扫多为低密度灶。许梦苗等[21]研究结果显示基于CT平扫的三维纹理分析技术对于甲状腺良恶性结节的鉴别诊断有一定的价值。但受到窗宽、窗位的影响，甲状腺微小结节成像质量一般，容易出现误诊，且CT增强扫描时碘剂对甲状腺疾病有一定的影响，使碘剂成为某些甲状腺疾病如甲亢的禁忌，况且有辐射损伤，重复性不佳，导致其在临床应用有一定的局限性。在目前CT技术发展中，图像重建技术、双源CT、增强影像等技术的应用均使得上述成像局限不断被弱化，可满足甲状腺结节性质鉴别等多类临床需求。

6 MRI

MRI是一种无辐射、软组织分辨率高的影像学检查方法，通过多序列、多平面成像，获得更多功能和解剖信息。MRI能够多方位、多层次显示病变部位，MRI增强可以评估肿瘤的微血管生成，可用于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断。MRI常规诊断中，以甲状腺与周围软组织结构关系、周围组织侵犯、颈部及远处淋巴结转移为主要筛查标准，但由于良恶性甲状腺结节内部均可发生出血、坏死、钙化及囊变等，MRI检查缺乏特异性，鉴别难度加大，且常规MRI成像技术对微小钙化灶的显示敏感性较差，故在临床诊断中多采取增强MRI技术进行甲状腺结节筛查诊断[22]。

7 血清学实验室检查

血清学检查作为临床恶性肿瘤另一大类筛查技术，可在经靶向器官功能标志物水平或肿瘤标志物水平检验后，评估受检者恶性肿瘤患病风险或病情进展，应用价值确切。甲状腺癌血清学检验中以TSH、Tg、TGA为主要筛查标志物。

张瑾和段肖飞[22]指出，PTC患者血清TSH水平与其患病风险呈正相关性，且较良性结节患者升高明显。有研究发现，甲状腺结节患者血清Tg、TSH水平变化与患病风险无相关性，其变化存在独立影像机制[23]，且在诊断效能研究中发现Tg、TSH联合检验所得诊断效能较单一指标诊断效能无显著差异[24]。故甲状腺功能测定对甲状腺良恶性结节的鉴别诊断特异性并不高，一般仅作为甲状腺良恶性结节鉴别的辅助诊断指标之一。

8 分子诊断技术

分子生物技术是临床新型诊断技术类型，可在检验相关基因序列后对相关临床病变风险进行评估，在恶性肿瘤、耐药变异、基因疾病筛查中均有重要价值。现阶段，已发现多种基因突变与TC发生、发展以及预后密切相关。甲状腺结节的分子诊断技术有：基因突变和基因重排检测、基因表达分类谱和Galectin-3等免疫组化染色。较常见的突变基因包括BRAF、RAS、AKT1、PIK3CA、PTEN、TP53以及RET/PTC和PAX8/PPARG基因重组等。

PTC是TC中最常见的病理类型，在恶性中占比高达84.28%[25]。文献报道TC发病率的增加主要归因于PTC发病率的增加[26]。近年来发现与PTC相关基因突变主要有：BRAF T599I、BRAF V599E、BRAF VK600-IE、BRAF V600E、BRAF K601E、BRAF KSRWS600、BRAF E585K等。其中BRAF V600E突变被认为是PTC最常见的可遗传的突变类型，有研究发现BRAF V600E在中国PTC患者中突变率高达87.7%，诊断PTC的特异度和阳性预测值均高达100%[27]，基于以上的原因，有学者认为，一旦存在BRAF V600E突变，几乎可以诊断为PTC。因此，BRAF V600E突变作为独特的分子标志物在PTC的诊断中有较高的特异度和阳性率，联合BRAF V600E突变检测能显著提高FNAB的诊断效能[28]。鲁柯兵[29]报道FNAB联合BRAF V600E检测PTC能使诊断敏感度从70.7%提高至86.2%。

王旭红等[30]研究显示，BRAF V600E突变还与PTC临床特征密切相关，如甲状腺外侵犯、肿瘤直径、桥本甲状腺炎、远处转移、TNM分期和肿瘤复发等显著相关。提示BRAF V600E基因突变对预后评估也有重要意义。此外，术前BRAF V600E检测对PTC手术方案的选择也具有一定的指导价值。

相关研究指出，在甲状腺癌基因序列检测中发现RAS、EIF1AX以及RET/PTC基因重组等序列对疾病风险筛查同样具有显著指向性价值[31]，在滤泡癌基因序列检测中则以RAS、DICER1、PAX8/PPARG基因重组序列为风险性指向指标[32]。

在甲状腺未分化癌（ATC）基因序列检测中TERT基因突变序列出现频次最高，达50%以上，在近70.00%ATC患者基因序列检测中发现TP35序列为次高检出序列，检出率近50.00%[33]。

甲状腺髓样癌的致病基因为RET，以点突变为主。其他如miRNA表达、甲基化等遗传学的异常也被证实与TC的发生和发展有密切的关系。

单基因的分子诊断费用相对较低、操作较方便、解读较简单，但是单个基因的诊断效能有限（如RAS），或者预后评估价值有限（如BRAF或TERT），单个基因的突变检测也不能同时满足各种类型甲状腺结节的诊断需求，此外还有样本量和诊断周期的问题，故单基因分子诊断已不能满足临床检查的需求。随着高通量测序技术的发展，多基因分子诊断针对体细胞基因突变的靶向第二代测序技术被开始应用在甲状腺良恶性结节的鉴别诊断中。与单基因分子诊断相比，多基因分子诊断具有更高的诊断正确率[34-36]。但在分子诊断技术应用中，检验设备要求极高、检验操作繁琐，故仅有级别较高医院具备此类技术应用基础，临床推广基础较差，且还需在检验开展同时具备较为完善的基因库储备，以确保基因序列、基因变异比对结果真实性，应用局限明显。

9 小 结

甲状腺结节作为一种常见病，为避免过度手术，临床上术前常联合使用多种检查方法对其良恶性进行评估。但单一的检查方法其诊断准确性均存在不同类型技术限制影响，故需在临床诊断中开展复合型诊断方案，参考多类诊断技术结果，综合评估患者恶性甲状腺结节风险。据研究[37]，90%以上的TC相关基因突变已经被发现，逐渐应用于TC的筛查、预后评估和治疗方案的选择。精准化的检测、不良结局的预测、精准的治疗和预防是现代医学的发展趋势。