中医药治疗脓毒症凝血功能障碍的研究进展

冯文佳，梁群，薛鸿征

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

脓毒症是由感染引起宿主反应失调，危及生命的器官功能障碍综合征，其死亡率在全世界范围内呈上升趋势，中国死亡率高达40%[1]。脓毒症发生早期凝血的激活由微生物特异性细胞壁成分(内毒素，脂多糖)或细菌外毒素触发，机体对内毒素反应致使大量炎症因子释放，继发引起内皮功能不良、血小板黏附聚集，出现凝血系统被激活、抗凝系统受损害、纤维蛋白溶解抑制等，凝血系统进入高凝状态；由于持续的凝血上调，导致参与凝血形成中的血小板和凝血因子不可控的短时间被大量消耗，机体不能及时补充或相对生成不足，转向发展为消耗性低凝；再随着病情进展，纤溶系统被激活，纤溶酶大量产生，纤维蛋白降解产物(FDP)形成，上调抗凝功能和出现继发性纤溶亢进，导致严重的出血，即弥散性血管内凝血(DIC)[2]。在脓毒症中炎症反应，补体系统激活，凝血级联和纤维蛋白溶解级联通过直接或间接作用，相互联系，相互影响，并通过刺激而自动放大，而它们不受控制的激活是导致凝血功能紊乱重要原因。本文将从分别从宏观水平思考，从细胞水平阐述，再从分子水平观察，从大变小，逐级细化，研究凝血-抗凝-纤溶的失衡对凝血的影响，完善脓毒症凝血机制。结合现已证实临床有效的中医药的支持，综合考虑中医药治疗脓毒症凝血功能紊乱具有多靶点的特点，梳理脓毒症凝血变化机制及治疗脉络，希望尽量从病因到病机、从临床表现到诊断、从治疗到预后各个角度，对各医家理解、认识脓毒症凝血起到借鉴作用，并提供新思路与方向方法。

1 中医对脓毒症的认识

脓毒症不是中医的病名，但出现在“外感热病”“内陷”“温病”等严重疾病的发展过程之中，病机的关键是正虚毒损；络脉瘀滞、气阴两虚、阴竭阳脱是根本；毒邪内蕴是基础[3]。随着正邪斗争过程中的相互进退，由早期认识的“邪盛正虚”转变为后期的“正虚毒损，络脉闭阻”。外感热邪，或风邪入里化热，里热形成，热之所过，耗伤阴血，炼液成痰，血为之凝滞。产生实邪——毒热、痰浊、瘀血，致气机逆乱，脏腑功能衰竭。

脓毒症的发病与毒邪有着密不可分的联系，是外毒与内毒的共同作用。洪峰[4]认为，脓毒症早期，人体正气亏虚，毒邪由外而来损伤机体络脉，产生全身性反应。毒邪瘀阻络脉，机体毒邪内生，广泛分布，内外毒邪合而为病，形成瘀血、痰浊等病理产物。刘景源教授[5]认为，脓毒症凝血功能紊乱，与温病中的血分证不谋而合，耗血与动血。耗血是热邪灼烧血中津液，血液浓缩黏滞，血流不畅而凝聚成瘀，为热凝而瘀；动血为热邪不仅灼伤血络，而且鼓动血液，迫血妄行，使血不循经，溢出脉外而出血。耗血与动血并见，则出现瘀者自瘀，溢者自溢，内瘀外溢，病情危重。高麦仓等认为瘀毒贯穿于脓毒症发生发展的全过程，瘀是脓毒症发生发展的始动因素[6]。有医家认为毒热、瘀血、虚是脓毒症的病因，而瘀毒互结致气血功能失调是主要病机[7]。因此，调理气血是治疗的关键，清热凉血、活血化瘀法应贯穿脓毒症治疗的始终[8]。

2 中药对脓毒症凝血功能的影响

2.1 从宏观角度阐述中药对脓毒症凝血功能的影响—血管活性

脓毒症早期，交感神经兴奋，释放儿茶酚胺，引起收缩装置的激活，局部血管发生肌源性收缩；激活的血小板释放5羟色胺(5-HT)、血栓烷A2(TXA2)等缩血管物质均引起血管收缩[9]。血流减慢，血细胞间隙变小，局部浓度变大，血黏度增高，细胞间碰撞机会增多，血细胞易聚集或黏附于血管壁，引起机械性阻塞，凝血功能上调。现代药理研究证实，中药山楂、黄芪具有抑制血管收缩的作用，下调凝血[10-11]。有研究证实，补骨脂抑制血管平滑肌细胞Ca+通道的开放或促进K+通道的开放，从而发挥血管舒张作用[12]。动物实验证实，三七、红花能显著改善小鼠血管的舒张和收缩功能，并延长凝血[13-14]。

脓毒症后期主要的促炎因子为核因子κB(NF-κB)，其通过调节基因来诱导一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2(COX-2)的表达增加，使一氧化氮(NO)产生增加，NO会上调环状鸟苷单磷酸(cGMP)，导致血管平滑肌的松弛，血管收缩功能障碍，不能达到收缩止血的目的[15]。大鼠实验证明，白芍可以抑制巨噬细胞NF-κB的活性，降低iNOS的表达，减少NO产生，使血管收缩不被抑制而止血[16]。聂子文、董晓丽两课题组研究证实，乌药和中药益气活血颗粒能够抑制大鼠cGMP的合成，促进血管收缩，并且抑制血小板聚集与激活，改善凝血功能[17-18]。

2.2 从细胞水平阐述中药对脓毒症凝血功能的影响

2.2.1 血管内皮细胞

脓毒症期间，血管内皮细胞受损，糖萼脱落，渗透性增加，黏附分子表达，将血小板和纤维蛋白凝结引导至局灶性血管损伤区域，促进凝血，而释放抗凝物质如蛋白C和组织因子途径抑制物(TFPI)减少，同时纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)释放增加，导致抗凝、纤溶系统抑制[19]。现代药理学研究，中药黄芪和牛黄可促进内皮细胞产生NO，降低表面黏附分子的表达，从而达到保护内皮细胞的作用，维持正常的凝血功能[20-21]。小鼠实验证实，葛根具有保护血管内皮功能，抑制血小板活化，改善纤溶活性，改善脓毒症小鼠凝血功能紊乱[22]。

内皮细胞合成释放前列环素(PGI2)、NO和胞膜ADP酶，从而抑制血小板聚集；内皮细胞膜上存在硫酸乙酰肝素蛋白多糖、凝血酶调节蛋白(TM)，分泌抗凝血酶等抗凝物质，消耗凝血因子；内皮细胞广泛受损，大量分泌组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，促进纤维蛋白溶解，机体出现低凝状态，易出血[23]。杨建芬临床应用红花注射液，证实其具有改善微循环、降低炎症反应对血管内皮的损伤、保护血管内皮功能的作用[24]。曹枫研究发现，生脉注射液可抑制炎性因子的释放，对于脓毒症血管内皮细胞损伤具有一定的保护作用[25]。

2.2.2 “亚细胞”血小板

脓毒症内皮组织损伤，血小板粘附于胶原纤维上进而被激活；血小板致密颗粒释放5羟色胺(5-HT)和二磷酸腺苷(ADP)，增强血小板聚集收缩；生成血栓烷A2(TXA2)，促进血小板聚集，形成血小板血栓[26]。血小板表达的P-选择素可增加组织因子(TF)表达和促进血小板粘附到白细胞和内皮细胞，提供的磷脂膜表面促进凝血因子的细胞信号传导，启动凝血级联反应。现代药理学研究，中药川芎[27-28]、桂枝增加血小板和血浆内环磷酸腺苷(cAMP)含量，阻断了血小板的活化，抑制血小板的黏附、聚集，达到改善微循环、控制凝血的作用[29]。有动物实验证实，中药三七可通过增加血小板cAMP含量抑制血小板聚集和黏附作用，从而避免对内皮细胞造成损伤[30]。

脓毒症早期，大量炎症因子持续刺激血小板，使其过度活化，表面P选择素增多，互相之间粘附加强，而且消耗过多，致使血小板减少。随着脓毒症病情的进展，内毒素及大量炎症介质抑制骨巨核细胞功能，使血小板的产生减少；内毒素也会诱导凋亡事件发生，蛋白酶介导的抗凋亡蛋白Bcl-XL降解，抗凋亡蛋白Bcl-XL是血小板生存的一个重要调节蛋白，缩短血小板的生存期，最终血小板数量降低，凝血功能下调[31]。宋景春和余伟两课题组分别证实，用中药大黄和中药制剂黄芪注射液干预脓毒症大鼠，可下调P选择素，控制脓毒症后期血小板下降程度，改善聚集粘附力，来调整凝血紊乱[32-33]。曹书华临床应用加味凉膈散，发现脓毒症患者血小板计数下降程度减低，可改善其凝血功能紊乱[34]。

2.3 从分子水平阐述中药对脓毒症凝血功能的影响

2.3.1 凝血因子

脓毒症早期机体巨噬细胞、内皮细胞在受到感染内毒素、外毒素的刺激后表达释放微粒，微粒富含组织因子(TF)，血小板在促炎因子作用后释放TF，直接启动外源性凝血，影响内源性凝血，产生激活纤维蛋白原的凝血酶，并促进肝脏产生应激蛋白和纤维蛋白原，凝血级联反应失调，加速形成血栓[35]。小鼠实验证实，香芪汤能降低脓毒症小鼠主动脉中TF的含量，减弱了由脂多糖(LPS)引起的机体内凝血反应[36]。孙自学进行临床研究发现，加味寿胎丸可有效改善患者的凝血因子指标，减少血栓的发生[37]。周永列和尹小明两个题组分别证实，中药仙鹤草和喜炎平注射液可明显抑制凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ及凝血酶活性，APTT和PT明显延长，改善凝血[38-39]。

脓毒症后期凝血功能紊乱，由于早期促凝机制增强，纤维蛋白大量生成并形成广泛微血栓，从而导致各种凝血因子和血小板被大量消耗。肝脏虽可代偿性产生凝血因子，但是由于消耗过多而代偿不足，并且脓毒症中肝功能受损，其合成凝血因子功能障碍，凝血因子减少[40]。同时单核-巨噬细胞大量吞噬被激活的凝血因子和纤维蛋白，使促凝物质的能力下降，血液凝固性逐步降低，即为消耗性低凝[41]。张宁和梁志锋临床分别应用参附注射液和犀角地黄汤治疗脓毒症患者，已证实二者可维持严重脓毒症患者凝血-纤溶动态平衡，缓解出血倾向，改善凝血功能[42-43]。李友宾课题组研究发现，中药桃仁直接作用于FXa，达到一定的抗凝血作用却不会引起大出血，改善凝血功能[44]。

2.3.2 抗凝血因子

脓毒症内皮细胞受损，生成组织因子途径抑制剂(TFPI)减少，且易被消耗和降解；在大量炎症因子作用下，蛋白C的合成受到损害，血栓调节蛋白(TM)的表达降低，内皮细胞蛋白C受体(EPCR)被下调，从而限制了蛋白C的激活；血管通透性增加，抗凝血酶外渗，同时抗凝血酶合成减少并且消耗增多，导致抗凝下调[45]。有研究显示，中药水蛭具有促进抗凝血因子活性，从而起到抗凝、抗栓、抑制炎症反应，改善抗凝血功能[46]。吴燕、刘征等人临床研究发现，中药三七和抗炎合剂可有效地降低纤维蛋白原(FIB)含量，促进内皮细胞分泌TFPI，合成抗凝血酶，缓解机体的高凝状态[47-48]。大鼠实验证实，应用中药复方化纤胶囊和解毒化瘀方，能使抗凝血酶含量升高，提高血浆蛋白C活性，使凝血功能得到改善，提高了脓毒症大鼠的生存率[49-50]。

脓毒症后期出现纤溶系统亢进，纤维蛋白被大量降解，产生纤维蛋白降解产物(FDP)，FDP能降低纤维蛋白形成，和抗凝血酶作用，抑制血小板，微血管损害，引起微循环障碍，机体出现低凝与出血倾向，导致病情恶化[51]。曾庆波研究证明，大黄能够改善脓毒症患者的纤维蛋白原、血小板和纤溶功能，并有效调控炎症反应[52]。刘泰课题组研究证实，疏血通脉胶囊能够降低脓毒症大鼠血浆FDP、D-D的含量，改善凝血功能[53]。蓝培桂临床应用桃红四物汤，可有效减少患者出血量，控制低凝[54]。

2.3.3 纤溶因子

脓毒症的早期，大量释放的凝血酶可抑制纤维蛋白的溶解，促进凝血酶激活纤溶抑制剂(TAFI)活化，活化血小板的α颗粒分泌纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)增加，纤溶酶原激活物与PAI-1结合形成复合物，从而失去活性，阻断纤溶；TAFI能够去除凝血酶与纤溶酶原结合位点，减低纤溶酶生成，去除纤溶酶与纤维蛋白的结合位点来降低纤维蛋白降解，而迅速抑制纤溶[55]。现代研究证明，丹红注射液和凉血活血方可显著恢复受抑制的t-PA水平，降低PAI-1水平，促进纤溶系统活性，改善微循环，防止微小血栓形成[56-57]。罗银河等人进行大鼠实验证实，补阳还五汤能明显降低大鼠内皮细胞PAI-1表达，增强组织纤维溶酶原激活物(t-PA)水平，从而维持纤溶系统平衡[58]。吴鸿研究证明，益气活血方能有效抑制PAI-1、TF的表达，具有潜在的抗炎、抗血栓形成的作用[59]。

脓毒症后期，凝血亢进，广泛微血栓形成，内皮细胞受刺激释放纤溶酶原激活物(PA)；由于凝血因子Ⅻ激活，可以进一步激活激肽系统、补体系统和纤溶系统，从而产生大量的激肽释放酶(KK)，使纤溶酶原激活[60]；肝脏损伤严重，α2-纤溶酶抑制物、PAI-1和富组氨酸糖蛋白(HRG)合成减少，且肝脏对t-PA灭活功能降低，PC活化抑制PAI-1活性，纤溶系统亢进，纤维蛋白大量降解，血液凝固性下降[61]。陈佑生应用清热解毒汤保留灌肠治疗脓毒症疗效明确，可调节凝血纤溶及免疫炎性反应[62]。有研究证实，升降散可以改善脓毒症的凝血紊乱，控制纤溶系统，改善患者病情严重程度[63]。大鼠实验证实，调胃承气汤能有效地改善脓毒症大鼠血液流变学指标和凝血功能的影响，缓解亢进的纤溶系统[64]。

3 小结

脓毒症发病机制复杂，涉及不可控的炎症失衡、免疫功能紊乱、凝血障碍、线粒体损伤、内质网应激、自噬等[65]。炎症风暴与凝血紊乱，相互联系，相互影响，早期激活凝血系统，优点是利于局限感染在小范围，不扩散毒素，控制战场；缺点是组织血管中高凝状态持续，脏器会出现继发缺血乏氧，引起功能障碍。总之，凝血功能紊乱贯穿了脓毒症的整个发病过程，治疗应早期对抗血液高凝以减少微血栓形成，凝血物质消耗、微血栓发生后补充凝血物质以纠正低凝，晚期抑制纤溶系统亢进以避免纤溶产物对微血管的损害等，多角度、全方位纠正凝血功能紊乱，积极改善脓毒症预后。

西医目前在脓毒症凝血障碍的治疗大多应用重组人体活化蛋白C(rhAPC)、低分子肝素、血液净化抗凝等，控制上调的凝血功能，仍不能达到理想的结果。而中医以辨证论治为指导，治病求本，注重清热解毒法、通里攻下法、活血化瘀法、益气扶正法的应用，中医药的多靶点治疗，根据其发病机制，作用于血管、内皮细胞、血小板、凝血因子等，改善脓毒症凝血紊乱，降低DIC的发生率，提高脓毒症患者的生命质量。不少医家认为中医药在脓毒症治疗中疗效显著，特别是许多临床试验证实中医药在改善脓毒症凝血功能紊乱作用突出，为脓毒症治疗提供新的切入点。