中医药基于调节阴道微生态治疗高危型HPV感染的研究进展

赵晶晶，刘丽，胡喜姣,4*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；4.黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036)

宫颈癌在全球女性恶性肿瘤中属于高发性恶性肿瘤，根据调查数据显示，其新发和死亡病例均占较高比例，致使全球宫颈癌疾病负担严重[1]。而高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染是目前已知的引起宫颈癌及宫颈癌前病变发病的独立风险因素[2]。人乳头瘤病毒(HPV)已被发现和鉴定出100多种类型，它是一类小型双链环状DNA病毒，其中已知的与生殖道感染有关的约40多种，引起肿瘤发生的有近15种类型，称为HR-HPV。HR-HPV感染与宫颈病变的发生发展，尤其是宫颈高度病变的关系密切[3-4]。持续的HPV感染，阴道微生物菌群失衡和外部环境失调是引起宫颈癌的重要原因[5]。分子研究发现[6]，HPV阳性的女性易出现乳杆菌主导或低乳酸菌分子BV状态，表明其与阴道微生态环境失衡有关。女性阴道在正常情况下，由于其特殊的解剖结构、内分泌环境会形成一个相对稳定的动态平衡状态，这种状态称为阴道微生态环境[7]。有关于HR-HPV与女性下生殖道感染联合检测的专家共识建议[8]：对HR-HPV感染的人群应同时检测阴道微生态，明确HR-HPV是否同时合并阴道炎症，以进行针对性的有效治疗。近年来，越来越多的研究证实中医药可以通过调节阴道微生态，从而达到增加持续HR-HPV感染的转阴率，降低复发率，预防宫颈病变进一步发展的目的。

1 中医对于阴道微生态及HR-HPV感染的认识

中医对于阴道微生态的阐述，可见于《沈氏女科辑要笺正》[9]中引王孟英之论述，曰：“带下，女子生而即有，津津常润，本非病也”。此种带下即生理性带下[10]，是指女子在青春期天癸至，肾气充盛，脾气健运，任脉之气通，带脉之健固，由胞宫渗润于阴道，色白或透明、无特殊气味的黏液，以抵御外邪，润泽阴户，在月经期前后、氤氲之时及妊娠期增多，正符合阴道微生态环境的描述。而阴道微生态失衡，即病理性带下，可归结于中医“带下病”范畴。对于HR-HPV感染，结合其临床表现，也可归结于此病范畴。

带下病病名最初见于《素问·骨空论》[11]，曰：“女子带下瘕聚”，《仁斋直指方论》[12]中对其病名记载：“秽液常流，谓之带下”。关于带下病病因病机的描述，《校注妇人大全良方》[13]云：“人有带脉……如束带之状，病生于此”；《傅青主女科》[14]记载：“夫带下俱是湿症……因带脉不能约束而有此病……湿为阴邪”。对于带下病的辨证论治，《医宗金鉴》[15]中描述曰：“带下劳伤冲与任，邪入胞中五色分，青肝黄脾白主肺，衃血黑肾赤属心。随人五脏兼湿化，治从补泻燥寒温，更审疮脓瘀血化，须别胞膀浊与淫”。结合上述中医古籍中关于带下病的阐述，以及HR-HPV感染的临床表现，可见本病多因房事不洁、早婚、乱交等致正气不足，复感湿毒之邪，以致冲任气血失调，带脉失约，湿热瘀毒蕴结胞宫子门。本病可辨为本虚标实之证，以正虚为本，湿邪、热毒为标，其中湿毒为主要病因[16]。由上可知，中医药对于带下病的辨证分治，即HR-HPV感染、阴道微生态的调节具有重要的治疗意义及应用佐证。

2 阴道微生态与HR-HPV的关系

阴道微生物群是一个复杂而动态的微生态系统，伴随着月经周期不断波动。阴道黏膜由宫颈阴道分泌物覆盖的分层鳞状非角化上皮构成[17]。阴道是一个相对厌氧的生态环境，其内复杂的微生物群落与宿主共生[5]。正常的阴道内环境中共存活300多种微生物，阴道微生物群可分为5种主要的群落状态类型(CSTs)，其中4种以乳酸菌为主，乳酸菌在阴道厌氧环境中大量繁殖，通过产生乳酸、过氧化氢(H2O2)、细菌素和生物表面活性剂，通过粘附于黏膜上，形成防止致病性感染的屏障，建立抵御病原体入侵的防御机制[18]。阴道内部环境中各菌群互相协调、制约，使得阴道微生态环境保持相对稳定。当阴道菌群密集度及多样性为Ⅱ～Ⅲ级，阴道pH值为3.8～4.5，优势菌为乳酸杆菌，乳酸杆菌功能正常，及白细胞酯酶、唾液酸苷酶等为阴性，无病原微生物，这时的阴道微生态为正常[19]。研究发现在感染HPV的女性阴道分泌物中观察到细菌多样性增加，特别是与细菌性阴道病(BV)相关的细菌，而乳酸菌数量减少[20]，阴道菌群中乳酸菌完全缺失的女性感染HPV并引发宫颈病变的可能性是常人的2倍。阴道微生态环境失衡或变化会导致宫颈黏膜损伤，局部免疫功能减弱，增加HPV的表达，抑制细胞凋亡，最终导致细胞周期失控，从而诱发宫颈病变；HPV感染也会引起阴道微生物菌群失调，两者互相影响[21]。张慧珍等[22]采用二代高通量测序技术对阴道菌群进行分类分析显示，正常阴道菌群菌属以乳杆菌属为优势菌，而HR-HPV感染者阴道乳杆菌减少，奇异菌属、欧陆森氏菌属、加德纳菌属、巨球菌属等菌属增多。李苗苗等[23]研究发现HR-HPV阳性感染患者的乳酸杆菌检出率、CD4-T淋巴细胞水平明显低于HR-HPV阴性患者，而阳性患者BV、衣原体检出率明显高于阴性患者，表明HR-HPV阳性感染患者宫颈局部免疫功能降低，NF-γ、IL-2均明显较低，宫颈病变情况更容易发生。HR-HPV感染者中阴道微生态异常者以BV最为常见，有研究表明[24]，HPV感染通常发生在BV之前或同时发生，在研究结束时，持续HR-HPV组的BV患病率高于清除组，BV可能有利于HPV感染的持续存在，而BV的特点是改变阴道微生物群，涉及减少对保护阴道黏膜发挥重要作用的乳酸菌和增加过多的厌氧细菌。孟龄婷等[25]通过对1261例妇科门诊病例进行分析，发现BV与HPV感染呈正相关，BV有可能是引起HR-HPV持续感染的原因之一，进一步增加宫颈病变的风险。在阴道功能酶学层面上的研究也证实了HR-HPV感染与阴道微生态环境相互作用的关系[26-27]。周晔等[28]研究认为HPV感染者具有高多样性的子宫颈阴道微生物群，子宫颈微生态的多样性升高，而卷曲乳酸杆菌丰度下降，可能会导致其他菌属在子宫颈中的定殖，使阴道正常菌群失衡，从而增加宫颈病变的风险。目前临床研究中多采用革兰染色Nugent评分标准诊断BV，即将阴道分泌物进行革兰染色后，对细菌进行量化综合评分，其诊断BV敏感度及特异度高[29]。

上述研究均证实，阴道微生态环境失衡与HR-HPV感染密切相关，调节乳酸菌等优势有益菌属，及时有效的治疗BV，保持阴道微生态环境的平衡状态对有效治疗HR-HPV的持续感染，预防宫颈病变具有明确意义。

3 中医药基于调节阴道微生态干预HR-HPV感染

3.1 内治法

内治法主要以口服中药汤剂为主，治法以健脾祛湿、扶正祛邪为主，扶正即调节阴道微生态，祛邪即治疗HR-HPV持续感染。林兰等[30]研究发现口服易黄汤治疗后，检测HR-HPV感染患者阴道菌群密集度、多样性、优势菌及Nugent评分恢复率增高，阴道灌洗液中IL-2水平上升，IL-6、IL-17水平下降，说明易黄汤可通过增强患者阴道局部免疫功能，使阴道微生态环境趋于平衡，达到治疗HR-HPV持续感染的目的；易黄汤组成有山药、炒芡实各30 g，白果12 g，黄柏6 g，车前子3 g，具有健脾固肾、清热祛湿之功效。一项随机对照研究[31]显示完带汤加减口服配合重组人干扰α-2b阴道局部给药，在增加阴道菌群密集度、多样性，提高阴道微生态的微生物功能学指标的同时，可同时提高HPV持续感染的转阴率。完带汤由党参、白术、山药、白芍、苍术、车前草、黑芥穗、陈皮、柴胡、甘草组成，起到调理脾胃、疏肝化湿之功。由上可见，口服中药汤剂可有效平衡阴道微生态，治疗HPV感染，但目前临床研究相对较少。

3.2 外治法

外治法是对感染HR-HPV阴道微生态调节的主要治疗方法，剂型多以栓剂、洗剂为主，用法多以阴道纳药、坐浴为主。中成药现多选用保妇康栓治疗，其主要成分为冰片和莪术油，具有行气破瘀、凉血止痒的作用，目前多用于治疗BV，平衡阴道微生态环境。

保妇康栓与重组人干扰素α-2b联合治疗HR-HPV持续感染的临床应用较为广泛。麦碧等[32]使用保妇康栓联合干扰素在患者治疗后3个月复查结果中发现，阴道微生态环境的正常率、HR-HPV感染表达转阴率及有效率均明显高于单纯干扰素组。多项临床研究[33-35]显示，保妇康栓通过联合重组人干扰素α-2b治疗HPV感染，总有效率较高，可有效降低Nugent评分、阴道PH值，能够增强吞噬细胞能力，提升机体免疫力和抵抗力。

中药坐浴及外洗联合保妇康栓治疗HR-HPV感染较单纯使用保妇康栓及干扰素，临床疗效更显著。一项前瞻性研究[36]显示，采用清热利湿法进行外洗联合保妇康栓治疗，对于防治宫颈上皮内瘤变合并HR-HPV感染患者疗效较好，在调整阴道分泌物PH值的同时，调节整体阴道微生态环境，增加KAI1蛋白表达，治疗HR-HPV感染，降低P16、Ki67蛋白表达，抑制宫颈癌变；清热利湿法外洗方组方有苦参、白鲜皮、生大黄、蛇床子、黄精各20 g，广藿香20 g，甘草15 g，可扶正解毒，清热利湿。谢丽芬等[37]研究采用中药止痒灵坐浴联合保妇康栓阴道给药，结果显示，湿热下注型低级别鳞状上皮内病变(LSIL)伴HR-HPV感染患者经止痒灵坐浴辅助治疗3个月后，患者阴道炎症的复常率、HR-HPV感染的转阴率均明显增高；中药止痒灵方为名老中医经验方，其方药组成为生艾叶、蛇床子、苦参、明矾，具有清热燥湿、杀虫止痒之效，通过改善患者阴道微生态环境，调节宫颈局部免疫状态，从而有效治疗HR-HPV感染。夏金多等[38]使用清热通利汤每日早晚外洗，配合保妇康栓阴道用药治疗宫颈炎合并HPV感染患者，发现患者HPV-DNA转阴率提高，转阴时间、HPV病毒载量均降低，且发现阴道清洁度异常、白带化验异常的消退时间均缩短，具有减轻炎性反应的作用；清热通利汤由薏米、生黄芪、泽泻、苍术、黄柏、瓦松、当归、车前子、龙胆草、赤芍、甘草、荜茇组成，主要功效为清热利湿。

杜慧兰等[39]研究发现苦参凝胶可以恢复阴道内有益菌属乳杆菌的增殖，促进阴道假丝酵母病模型小鼠和需氧菌性阴道炎模型大鼠阴道内乳杆菌恢复，在对持续宫颈HR-HPV感染(2年)或合并CINI/CINII患者在微波术后的随访发现，使用苦参凝胶的HPV转阴率高于随访组(随访3个月)。可见苦参凝胶既可调节阴道生态平衡，又可以增加HR-HPV的转阴率。

综上可见，中药栓剂、洗剂可以明显改善患者的阴道微生态环境，治疗HR-HPV感染，且疗效确切，外用中药辨证多以湿热或湿毒蕴结为主，治法多以扶正、祛湿、解毒为主。

3.3 内外联合治法

内外联合治法多采用口服中药汤剂或者颗粒剂，联合阴道置入栓剂或凝胶治疗。

赵阅等[40]应用加味二妙颗粒口服，联合干扰素阴道纳药，以治疗慢性宫颈炎伴HR-HPV持续感染，研究结果显示加味二妙颗粒可以有效提高HR-HPV转阴率、临床疗效，改善中医证候；降低阴道清洁度异常检出率、过氧化氢及白细胞酯酶阳性表达率。加味二妙颗粒方由黄柏、苍术、白花蛇舌草、土茯苓、重楼、板蓝根、炒白术、薏苡仁组成，具有益气扶正、燥湿健脾、解毒化瘀之功效。加味二妙颗粒联合干扰素的作用机制可能是通过增加乳酸菌的数量，调节阴道微生物菌群，显著下调H2O2及LE阳性表达，平衡阴道微生态环境，提高宫颈局部免疫功能，进而治疗HR-HPV感染，防止其进一步向宫颈癌发展，起到扶正祛邪的作用。

胡兴艳等[41]治疗HR-HPV感染合并宫颈内上皮内瘤变(CIN)患者，采用自拟消疣解毒汤口服，联合阴道置入干扰素α-2b凝胶，可提高HR-HPV感染转阴率，降低阴道分泌物pH值和Nugent革兰染色评分，恢复阴道菌群，降低Th17/Tre和炎症因子(IL-4、IL-10、hs-CRP)水平，提高CD4+、CD4+/CD8+水平；自拟消疣解毒汤组成有土茯苓、苦参各20 g，白花蛇舌草、半枝莲、蛇床子、黄柏、山豆根、老紫草各15 g，丹参、黄芪、甘草各10 g，具有调节T细胞淋巴亚群、抑制炎症因子水平，促进阴道菌群恢复的作用。张西茜[42]将慢性宫颈炎伴HPV感染辨证为脾虚湿毒蕴结型带下，研究应用益气化湿解毒汤加减口服，配合阴道置入重组人干扰素α-2b，以治疗慢性宫颈炎合并HPV感染，可有效治疗HPV感染，改善IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎性因子水平、阴道pH水平、Nugent评分，使阴道微环境的生态水平得到改善。其方药组成为土茯苓、生黄芪、白术、当归、黄柏、砂仁、贯众、川芎、龙胆草、甘草。在研究过程中，随证加减，带下滑脱者，加芡实、乌贼骨；如合并腹痛，加川楝子、延胡索；纳呆者，加厚朴，全方起到健脾益气、燥湿解毒、祛邪养正之功效。

吕娜等[43]研究采用健脾利湿解毒汤口服联合阴道用重组人干扰素α-2b治疗宫颈HR-HPV，通过对阴道菌群密集度和菌群多样性的评价，显示口服健脾利湿解毒汤可促进阴道微生态环境的恢复，治疗宫颈HR-HPV感染；其组方为生薏苡仁、山药、芡实、茯苓、黄芪各15 g，党参、焦苍术、黄柏、当归、炒山栀、贯众各10 g，白术12 g，龙胆草9 g，全方健脾益气，清热除湿止带，标本兼治。康敏霞等[44]研究发现自拟益气解毒汤口服，配合重组人干扰素α-2b阴道用可以有效治疗宫颈HR-HPV持续感染，提高HR-HPV的转阴率及阴道微生态环境复常率；自拟益气解毒汤由白花蛇舌草、太子参、板蓝根、半枝莲、赤芍、黄芪、薏苡仁、瞿麦、萹蓄、萆薢、地榆、丹参、乌药、甘草组成，全方在解毒除湿的同时，兼顾补益正气，标本兼顾，共奏益气扶正、解毒清热、祛湿止带之功；据药理研究显示，各药物成分具有调节免疫力、抗病毒、抑菌、抗肿瘤等多种药理活性。

综上可见，内外联合治法现多采用口服中药汤剂，联合重组人干扰素α-2b治疗，内外联合治疗较单纯外用药疗效显著，口服中药方多以益气扶正、祛湿解毒为主，与内治法、外治法的治则基本一致。药物组成也多以补气类、祛湿解毒类为主。

4 结语

阴道微生态环境失衡或变化会增加HPV的表达，导致细胞周期失控，诱发宫颈病变，HR-HPV感染与阴道微生态失衡关系密切，通过调节阴道微生态环境，可有效治疗HR-HPV持续感染。HR-HPV感染多因正气不足、复感毒邪所致，辨证为本虚标实之证，不论是内治法、外治法，还是内外联合治法，治则多以扶正、祛湿、解毒为主，扶正即有效调节阴道微生态环境的平衡，祛湿、解毒即改善宫颈局部免疫功能，调控细胞周期，治疗HR-HPV感染，预防宫颈病变发生发展。现临床治法多以外治为主，药物以补益类、祛湿解毒类为主。结合现代临床研究显示，中医药可以通过调节阴道菌群密集度及多样性、阴道pH值、阴道菌群的平衡，从而达到增加HR-HPV持续感染的转阴率、降低复发性、预防宫颈病变的目的，较单一阴道使用干扰素等治疗效果更显著，且用药途径及疗程能被大多数患者接受。