心房颤动合并慢性肾脏病患者的左心耳封堵术研究进展

魏志梁 孙雨可 尹月娇 孙守刚

(1.兰州大学第二医院心内科，甘肃 兰州 730030；2.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730000)

心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常，成人患病率为2%～4%[1]。房颤与高卒中率和高死亡率相关，对患者和社会医疗体系造成了重大的经济负担。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)定义为持续3个月以上的肾脏结构或功能异常，全球患病率为11%～13%[2]。房颤与CKD密切相关，房颤使CKD的发病率和死亡率增高[3]，并与CKD患者肾功能下降和进展为终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的风险增加有关[4]；同时，CKD是房颤的独立危险因素，房颤在CKD患者中的发病率比普通人高2～3倍[5]，且随着CKD的进展而升高，从1～2期的21.3%升高到4～5期的28.3%[6]。目前对于房颤合并CKD患者的口服抗凝药物(oral anticoagulant，OAC)治疗仍存在不确定性，国际指南之间缺乏共识[7-8]。左心耳封堵术(left atrial appendage closure，LAAC)是预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞风险的有效方法，并能明显降低出血风险，但在房颤合并CKD患者中的作用尚不清楚。现对房颤合并CKD患者的LAAC治疗研究进展进行综述。

1 房颤合并CKD的血栓栓塞和出血风险

CKD是卒中和出血事件发生的独立危险因素，肾小球滤过率每下降10 mL/(min·1.73 m2)，卒中风险增加7%[9]，出血风险增加9%[10]。房颤合并CKD患者的血栓栓塞或出血风险明显高于两种疾病单独存在时[11]。在一项对房颤合并CKD患者的大型回顾性队列研究中，McAlister等[12]发现，肾功能异常与血栓栓塞和大出血事件之间存在级联反应，随着肾功能的恶化，血栓栓塞和出血风险逐步增加。Carrero等[13]通过对116 184例CKD患者随访发现，新发房颤与缺血性卒中和颅内出血风险增加有关。

房颤合并CKD患者血栓栓塞风险增加可能与存在传统危险因素(如高血压、高脂血症、糖尿病和既往卒中史等)、透析期间血小板活化增强、全身炎症反应、血管内皮损伤以及凝血功能紊乱有关[14]；而出血风险增加被认为是血小板凝集障碍、凝血系统紊乱和纤维蛋白溶解系统激活所致[15]。尿毒症毒素会抑制血栓烷A2和5-羟色胺的生成，而内皮功能障碍继发的高浓度一氧化氮和前列环素阻碍了血小板的黏附和聚集，从而导致出血倾向[15]。

2 房颤合并CKD的抗凝治疗现状

对于无OAC禁忌的房颤伴轻中度CKD患者，应首选直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulant，DOAC)治疗[16]。一项来自随机对照研究的荟萃分析数据表明，肌酐清除率 (creatinine clearance rate，CCR)为30～90 mL/min的患者，在卒中或栓塞的预后方面，四种DOAC(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)的疗效均不劣于维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)，且出血性卒中发生率均低于使用VKA的患者[17]。在CCR为15～29 mL/min的患者中，缺乏关于VKA或DOAC作用的随机对照试验数据，因为这些患者基本上被排除在关键的随机对照试验之外。虽然阿哌沙班和利伐沙班被批准用于4期CKD患者(CCR>15 mL/min)，但支持DOAC优先于VKA的证据有限[18]。对于CCR≤15 mL/min或透析的ESRD患者，目前尚无OAC相关的随机对照试验结果，来自观察性研究的结果相互矛盾。Coleman等[19]研究发现，与VKA相比，DOAC可能降低了ESRD患者的出血风险，但Ha等[17]表示，无确凿证据证明DOAC或VKA可使栓塞事件减少。循证医学专家也反对伴有房颤的透析患者接受OAC治疗，因为无研究明确表明OAC对卒中有保护作用，反而一些研究表明OAC可显著增加出血风险[20]。

此外，抗凝治疗普遍存在患者依从性差、治疗范围内时间百分比低等问题。中国的一项注册研究[21]报告显示，OAC治疗不足与全因死亡和血栓栓塞事件发生风险增高显著相关。来自AMADEUS研究[22]的事后分析发现，抗凝治疗范围内时间百分比低与房颤合并CKD患者的卒中、大出血和全因死亡风险增加有关。而过度抗凝治疗又可能会造成大量肾小球出血，引发抗凝相关肾病，导致急性肾损伤[23]。这些问题使OAC在房颤合并CKD患者中的应用更加充满了不确定性。

3 LAAC在房颤合并CKD患者中的应用

LAAC是预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的一种非药物治疗方法，其安全性和有效性均已得到证实[24-25]，且与长期OAC相比，具有更好的成本效益[26]。《2019 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南重点更新》和《2020 ESC与欧洲心胸外科协会联合制定的房颤诊断和管理指南》推荐LAAC用于有高卒中风险与长期OAC治疗禁忌的非瓣膜性房颤患者(Ⅱb级)[7-8]。然而，LAAC在房颤合并CKD(尤其是ESRD)患者中的安全性和有效性尚不清楚。

一项Amplatzer多中心注册研究[27]比较了CKD和非CKD患者行LAAC的安全性和有效性，结果发现，两组患者围手术期主要不良事件发生率无差异；在CKD的各个阶段，手术和封堵成功率均很高；平均随访498 d，CKD和非CKD患者的血栓栓塞和出血事件发生率相似；与预期的年卒中风险和出血风险相比，各阶段CKD患者的卒中和出血事件发生率均显著降低。Xue等[28]的研究也发现，CKD和非CKD患者的手术成功率和围手术期安全性相似，且随访期间主要不良事件(死亡、缺血性卒中和大出血)发生率无明显差异。来自德国的LAARGE研究[29]是一项前瞻性、多中心非随机注册研究，旨在评估CKD对LAAC的影响，随访1年发现，尽管CKD患者的心血管风险增加，但在肾功能不全的各个阶段手术成功率都很高，并发症及卒中发生率均较低。以上结果表明，LAAC在房颤合并CKD患者中安全有效。

然而，上述研究均未讨论LAAC对晚期CKD，尤其是ESRD患者的影响。ESRD患者代表着一个特殊人群，出血和死亡风险均极高[4]。最近，美国的一项回顾性研究[30]探讨了CKD与LAAC后临床结局的关系，共纳入21 274例行LAAC的患者，结果发现CKD(18.6%)、ESRD(2.7%)和无CKD(78.7%)患者的围手术期并发症(如心包和血管并发症)发生率无差异；但与无CKD患者相比，CKD患者的住院卒中和短暂性脑缺血发作发生率较高，且ESRD患者的住院死亡率明显高于CKD患者和非CKD患者。Faroux等[31]评估了肾小球滤过率对LAAC后临床结局的影响，结果发现，虽然LAAC后器械相关血栓(device-related thrombus，DRT)形成或缺血性卒中的发生率不受肾功能障碍的影响，但中重度CKD患者严重出血的风险仍较高。Genovesi等[32]比较了伴有房颤的ESRD患者行LAAC治疗、OAC治疗和无OAC治疗的临床结果，随访2年发现，与OAC(华法林)治疗的患者相比，LAAC治疗患者的出血事件减少；与无OAC治疗的患者相比，LAAC治疗患者的血栓栓塞事件减少；与OAC和无OAC治疗组相比，LAAC组的患者2年生存率显著提高，非致命性心血管事件发生率显著降低；但LAAC组的患者早期出血事件明显增加。这说明，在房颤合并ESRD的患者中，LAAC的作用尚存在争议，需进一步研究证实。目前，一项针对透析患者使用Watchman封堵器行LAAC的前瞻性研究正在进行中(NCT03446794)。

4 房颤合并CKD患者LAAC后的抗栓治疗

DRT是LAAC治疗的致命弱点，与卒中和系统性栓塞风险增加有关[33]，因此，术后规律抗栓治疗极为重要。非瓣膜性房颤患者LAAC后抗栓治疗方案主要包括先抗凝再继以抗血小板的联合治疗、双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)、单抗血小板治疗、DOAC治疗或完全不治疗[34]，以前两种最为常用，即术后45 d口服华法林，继以阿司匹林+氯吡格雷双抗至6个月，6个月后单服阿司匹林；或术后3～6个月DAPT，继以单服阿司匹林。但对于房颤合并CKD患者LAAC后的最佳抗栓治疗方案目前尚不清楚，必须同时考虑DRT和出血风险。

金灿等[35]对68例行LAAC治疗的房颤合并CKD患者进行回顾性分析发现，LAAC后口服华法林或DAPT抗栓治疗，在DRT、血栓栓塞及大出血事件发生风险方面无明显差异。Genovesi等[32]发现，房颤合并ESRD透析患者LAAC后使用DAPT或抗凝+抗血小板治疗的早期出血事件增加。Faroux等[31]对300例中重度CKD患者研究发现，LAAC后接受不同抗栓方案治疗的DRT发生率均较低，但接受DAPT或OAC治疗的患者更易发生严重出血，且有61.2%的严重出血事件发生在LAAC后3个月内。因此，在高出血风险的患者中，术后是否有必要使用DAPT值得考虑。Merella等[36]报道，在高出血风险的患者中，LAAC后单抗血小板治疗似乎是DAPT的安全替代方案。来自EWOLUTION研究[37]的数据也表明，在高出血风险的患者中，术后单抗血小板治疗不会增加缺血和出血性事件的发生率。因此，在接受LAAC的一般CKD患者中，常规抗栓方案安全有效，但对于接受LAAC的ESRD患者，需更积极的降阶抗血栓治疗方案来降低出血风险。

5 总结

房颤和CKD相互恶化，二者并存增加了血栓栓塞和出血风险。对于无OAC禁忌的房颤伴轻中度CKD患者，DOAC优于VKA，而对于房颤伴ESRD患者，OAC的使用尚存争议。LAAC是存在OAC禁忌的房颤合并轻中度CKD患者的有效替代疗法，但在ESRD患者中的安全性尚需进一步研究验证。ESRD患者LAAC后需更积极的降阶抗栓治疗方案来降低出血风险。