梗阻性肥厚型心肌病缓解梗阻的治疗进展

文琰 杨谋 胡宏德

(四川大学华西医院心脏内科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常见的常染色体显性遗传疾病，其患病率在中国为80/10万[1]。心肌肥厚是HCM的主要特征之一，主要表现为左心室壁的增厚。HCM患者主要的临床表现为心律失常、猝死、心力衰竭及血栓栓塞四大症候群。治疗方面涉及到心动过速、心动过缓、猝死、心力衰竭和血栓防治等多个方面。

依据左心室流出道压力阶差(left ventricular outflow tract gradient，LVOTG)，HCM可分为非梗阻性、隐匿梗阻性以及梗阻性三种类型。非梗阻性是指患者在静息及负荷状态下LVOTG<30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，隐匿梗阻性是指静息时LVOTG<30 mm Hg，而在负荷状态下≥30 mm Hg，而梗阻性则是在静息或负荷下均是LVOTG≥30 mm Hg。依据梗阻部位的不同，可将梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM)分为左心室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO)、室间隔中部梗阻以及右心室梗阻[2]。

OHCM是HCM中临床症状重、猝死发生率高以及预后较差的亚型。研究表明LVOTO的发生机制涉及到肥厚的室间隔、二尖瓣瓣叶腱索和肥厚乳头肌等多个结构。二尖瓣前叶收缩期前向运动(systolic anterior motion，SAM)是OHCM的特征之一。室间隔中部梗阻主要是由于肥大的乳头肌以及室间隔中部的心肌肥厚，右心室梗阻则往往伴随着极度肥厚的室间隔。除了肥厚的室间隔，在OHCM患者中还观察到二尖瓣及周围组织的异常改变[3]，如瓣叶冗长、瓣膜发育不良或二尖瓣脱垂，冗长的腱索、肥大的乳头肌、异常起源的乳头肌以及乳头肌之间的相互嵌入，这些改变也是引起梗阻的重要原因。梗阻常导致血压下降以及晕厥，诱发心律失常甚至猝死，缓解梗阻的治疗对于OHCM十分重要和迫切。梗阻的解除可有效缓解患者的临床症状、提高患者的生存质量以及改善远期预后，现主要探讨OHCM缓解梗阻的治疗进展。

1 药物治疗缓解梗阻

1.1 传统药物治疗

药物治疗是缓解OHCM患者临床症状的主要措施，最大耐受剂量且无血管扩张作用的β受体阻滞剂以及维拉帕米可通过降低心率、延长心脏舒张期、减轻活动时的LVOTO以及增加心肌氧供的方式缓解OHCM患者的症状。但由于严重梗阻或肺动脉高压患者不推荐使用维拉帕米，无血管扩张作用的β受体阻滞剂常作为有症状的OHCM患者的第一选择[4]。对于那些不适合无血管扩张作用的β受体阻滞剂以及维拉帕米治疗的OHCM患者，丙吡胺因其负性肌力作用以及降低静息和负荷状态下LVOTO也可用于OHCM的治疗。传统的药物治疗通常可有效缓解OHCM患者胸痛、呼吸困难和晕厥等症状，但无证据显示传统药物治疗在提高患者生存率方面存在优势，也无证据表明其对OHCM患者未来可能发生的心力衰竭或心律失常有保护作用[5]。因此，寻求更有效的药物成为OHCM药物治疗的新方向。

1.2 新型药物治疗

靶向药物mavacamten的诞生，拉开了OHCM靶向治疗的序幕。OHCM绝大多数已知的突变影响的是肌节蛋白，70%可识别的突变涉及β-肌球蛋白重链和肌球蛋白结合蛋白C[6]。β-肌球蛋白重链的突变可增强肌球蛋白上ATP酶的活性以及提高心肌收缩能力，而肌球蛋白结合蛋白C可能是在肌节组织中发挥作用并抑制心肌收缩。mavacamten作为心肌β-肌球蛋白的变构调节剂，能可逆性地抑制肌球蛋白与肌动蛋白的交叉桥接。mavacamten通过抑制肌球蛋白ATP酶活性，抑制ADP的释放，降低钙离子敏感性使心肌收缩能力下降，减轻SAM，缓解LVOTO[7]。一项纳入了251例OHCM患者的多中心Ⅲ期随机对照试验[8]结果显示，mavacamten组在峰值摄氧量提高≥1.5 mL/(kg·min)以上并且纽约心功能分级改善≥1级等主要终点事件上优于安慰剂组。mavacamten组在运动激发后LVOTG水平、纽约心功能分级、峰值摄氧量、堪萨斯城心肌病临床症状积分量表、肥厚型心肌病呼吸困难积分量表等次要终点事件方面均明显优于安慰剂组。mavacamten组的N末端脑钠肽前体水平也明显低于对照组。在安全性与耐受性方面，mavacamten与安慰剂效果相近，mavacamten组未发生严重的心力衰竭事件，几例因左室射血分数降低而中止试验的患者在停药8周后左室射血分数也恢复至原来的水平。除mavacamten外，其他肌球蛋白抑制剂CK-274和MYK-581也为未来OHCM的靶向治疗提供了新的选择[9]，但需更多的临床证据证实其安全性和有效性。

2 室间隔心肌干预缓解梗阻

2.1 外科手术治疗：室间隔心肌切除术

对于通过规范药物治疗仍难以控制症状及严重梗阻的患者，外科室间隔心肌切除术是能有效减轻梗阻、改善患者生存质量以及延长寿命的主要方式之一。自经典的Morrow术问世以来，室间隔心肌切除术已有60多年的历史。目前，临床中运用更多的术式是改良扩大Morrow术。改良术式的特征是肥厚心肌切除范围明显扩大，并涉及到二尖瓣及附属结构重建。改良扩大Morrow术相较经典Morrow术[10]，心肌切除范围扩大至心尖方向，切除长5～7 cm的心肌组织，包括了前乳头肌和后乳头肌周围的异常肌束和腱索，右侧接近室间隔膜部，左侧至二尖瓣前交界附近，并对部分后室间隔和左前侧游离壁肥厚的心肌进行切除，有效地增加了左心室容积。除了能切除部分肥厚的室间隔外，外科手术还可同时处理异常的二尖瓣及周围结构。有关外科手术远期效果的研究[11-12]结果显示，有70%～95%的接受外科手术治疗的患者术后LVOTO永久减少甚至消失，二尖瓣反流减少，纽约心功能分级改善，且远期寿命接近正常人群。在手术经验丰富的中心，外科手术围手术期死亡率<1%[13]。但对于某些特定人群，外科手术的切口以及手术风险仍无法满足他们的需求，并且除经验丰富的手术中心外，外科手术治疗的结果并不令人满意，一项数据显示，外科手术围手术期的总死亡率为5.2%[14]。

2.2 经皮室间隔心肌化学消融术

在20世纪90年代中期，酒精室间隔消融术(alcohol septal ablation，ASA)被作为不适合外科手术患者的替代治疗。经皮室间隔心肌化学消融术是指通过导管将少量的无水酒精(1～3 mL)注入前降支中的一支或多支间隔支，让肥厚的室间隔发生心肌梗死，导致肥厚的室间隔变薄，从而达到降低LVOTG和减轻梗阻的目的。有研究[15]显示，注射更多的酒精可更大程度地降低LVOTG，但也会导致围手术期发生Ⅲ度房室传导阻滞的风险增加，对于绝大多数患者，注射1.5～2.5 mL无水酒精在安全性和疗效性方面可达到较好的平衡。还有研究[16]显示，ASA的疗效与外科室间隔切除术近似，且更适合室间隔肥厚并不显著的患者。ASA的围手术期死亡率约为1%，但有10%～15%的患者发生Ⅲ度房室传导阻滞，且瘢痕相关的室性心律失常的发生风险也会增加[17]。最重要的是，ASA的实施需要有合适的间隔支。一项研究[18]显示，有15%的患者间隔支的解剖结构不适合施行ASA。

2.3 经皮室间隔心肌栓塞术

由于酒精的流动性较好，ASA时可能出现室间隔消融范围失控扩大，有造成较大面积的心肌梗死或Ⅲ度房室传导阻滞的风险。为探索风险更低的室间隔间隔支栓塞术，有研究[19-20]使用了弹簧圈或微球用于室间隔间隔支栓塞消融。与ASA相似，该项治疗仍依赖于患者有适合的间隔支，对于无合适间隔支的患者不能使用该项治疗。与酒精化学消融相比，弹簧圈或微球间隔支栓塞出现房室传导阻滞并发症的发生率较低，但缓解梗阻的疗效也相对低一些。

2.4 经皮心内膜室间隔射频消融术

经皮心内膜室间隔射频消融术是一种新兴的、创伤更小的且无需依赖间隔支解剖结构的治疗方式，通过经主动脉逆行进入左心室流出道或房间隔穿刺后经二尖瓣进入左心室在心内膜面对肥厚的室间隔进行消融。有19例OHCM患者因无法外科手术、有药物治疗难以缓解的症状以及无合适的间隔支而首次接受室间隔射频消融术[21]，结果显示，术后静息时的平均LVOTG较术前下降62%，且所有患者的运动耐量和症状都得到了改善。但有21%的患者发生了Ⅲ度房室传导阻滞，有1例患者发生了心脏压塞。在上述早期的研究中，房室传导阻滞发生率较高，技术改进后的新近临床研究显示房室传导阻滞并发症的发生率明显下降，有些研究甚至无传导阻滞发生[22]。该术式的优点在于不依赖冠状动脉解剖形态也可进行梗阻部位的消融。该术式潜在的优势是，可根据梗阻部位设计好消融区域，术中仔细辨认并避免高位左心室内心脏传导系统消融，从而避免出现房室传导阻滞和左束支传导阻滞。需注意的是，部分患者消融后出现流出道梗阻加重，提示要注意选择合适病例，并注意合理设计消融区域。

2.5 经皮心肌内室间隔射频消融术(Liwen术式)

2018年，刘丽文(Liwen Liu)等首先报道了15例有症状的OHCM患者接受了经皮心肌内室间隔射频消融术，该技术是指在经胸超声的引导下经胸骨旁肋间将射频电极放置在肥厚的室间隔中进行消融[23]。结果显示，术后室间隔的平均厚度较术前减少了11 mm，激发状态下的平均LVOTG由117 mm Hg降至25 mm Hg，以及伴随着纽约心功能分级的改善和N末端脑钠肽前体水平的下降。未发生Ⅲ度房室传导阻滞或束支传导阻滞，可能是因为消融部位在室间隔内部从而远离心内膜下的希氏束-浦肯野纤维。有1例患者因损伤了冠状静脉而发生了心脏压塞。之后的一项临床试验[24]纳入了200例药物难治性的OHCM患者，患者静息或诱发后的LVOTG均≥50 mm Hg，接受了室间隔内射频消融治疗。结果显示，平均室间隔厚度从24.0 mm降至17.3 mm，静息状态下LVOTG中位数从79 mm Hg降至14 mm Hg，诱发后从127 mm Hg降至47 mm Hg，且有185例患者术后纽约心功能分级较术前改善1级及以上，SAM等级也得到了有效的改善。术后有2例患者死亡(1例可能因过度消融导致的室间隔严重水肿死亡，另1例可能出现了室性或缓慢性心律失常而死亡)，有19例患者出现了需要治疗的严重心包积液(7例行小型开胸术，12例行心包穿刺)，无患者植入起搏器和出现卒中。该术式尚待更多的临床证据来证明其远期治疗效果。

2.6 立体定向放射治疗

立体定向放射治疗是随着影像学定位及肿瘤放射物理学发展而兴起的一项技术，可通过实时影像精确定位，由高剂量、高聚焦的射线对靶区进行照射，使靶区的细胞死亡，从而达到治疗效果[25]。近年来，除了在肿瘤治疗方面应用广泛外，立体定向放射治疗在治疗如心律失常、难治性高血压等心脏疾病方面也显示出一定的效果[26-27]。通过影像学的精确定位，立体定向放射治疗可只使靶区细胞发生凋亡和坏死，而不会明显损伤周围组织。这一特性为立体定向放射治疗OHCM提供了可能性。国内的一项研究[28]显示，2例HCM和1例OHCM患者在经历单次15 Gy剂量的治疗后，室间隔厚度较治疗前无明显改变，2例HCM患者术后LVOTG未降低，OHCM患者治疗后LVOTG由70 mm Hg降至32 mm Hg，纽约心功能分级较前改善，且3例患者均未出现严重并发症。该研究说明立体定向放射治疗在治疗OHCM方面显示出一定的短期效果及安全性，但仍需更大规模的临床试验去证实其远期治疗效果、确定适合的治疗剂量以及相关的并发症。

3 二尖瓣干预缓解梗阻

3.1 外科手术：二尖瓣修复缓解梗阻

OHCM患者LVOTO不仅涉及到肥厚的室间隔，相当比例患者的二尖瓣瓣叶、腱索及乳头肌结构异常也是梗阻的重要原因。在外科手术切除肥厚的室间隔基础上，对异常的瓣叶、腱索、乳头肌进行手术修复，对于严重左心室心腔狭小、瓣膜松弛、二尖瓣反流严重的患者显得尤其重要[29]。该项技术对手术医生技术有较高的要求。

3.2 外科手术：二尖瓣置换术

因二尖瓣及其附属结构对左心室梗阻的参与度大，不适宜做二尖瓣修补的OHCM患者，行二尖瓣置换术也是一种有效的治疗方法[30]。置换了机械瓣膜的患者术后需长期抗凝治疗，肥厚室间隔切除减容是这类患者外科手术的基础术式。

3.3 经导管二尖瓣修复术

对于那些实施室间隔切除术风险极高以及不适合室间隔化学消融的OHCM患者，可通过放置MitraClip去处理异常的二尖瓣反流。在经胸超声的引导下，正确地放置MitraClip可有效地限制二尖瓣在左心室流出道周围的活动，从而减少SAM的二尖瓣与肥厚的室间隔之间的接触以及二尖瓣反流。一项研究[31]纳入6例外科手术风险很高的OHCM患者，其中5例患者成功放置了MitraClip，5例患者的二尖瓣反流几乎完全消失，术后未见SAM，平均LVOTG从91 mm Hg降至12 mm Hg，但有1例患者发生了心脏压塞。

4 起搏治疗缓解梗阻

OHCM的起搏器治疗包括减轻梗阻以及预防高危人群猝死两方面。房室顺序起搏通过降低LVOTO、限制SAM和二尖瓣反流可有效地改善OHCM患者的症状以及提高患者的生存质量[32]，其潜在的机制包括以下几方面：(1)降低心肌的高收缩能力；(2)室间隔延迟激动；(3)限制二尖瓣SAM；(4)增加心室充盈。有研究[33]显示，房室顺序起搏有利于降低LVOTG、改善OHCM患者的生存质量和纽约心功能分级，但无进一步的证据显示房室顺序起搏在运动耐量、发病率及死亡率方面有优势。未来需更多的证据来证明起搏器治疗对OHCM患者的益处，以及确定最适宜接受起搏器治疗的人群。

5 总结

对于OHCM患者，解除梗阻治疗是有助于缓解症状、改善生存质量以及延长远期寿命的重要方式。传统治疗方式的不断完善以及新兴药物和技术的不断涌现，都显示OHCM的治疗在向更好的方向发展。但无论是传统的药物治疗、外科手术、化学消融，还是新出现的靶向药物、室间隔射频消融、二尖瓣修复，以及尚在试验阶段的立体定向放射治疗，每种治疗方式都有其独特性和局限性。临床决策过程中应充分考虑患者的意愿，并结合患者疾病的临床及OHCM病理解剖特征，制定个体化的治疗方案。尽管外科手术仍是解除梗阻的金标准，但随着新兴技术的不断出现以及更多临床证据的发掘，OHCM的治疗也逐渐向微创化和安全化的方向发展。