肾囊肿与主动脉瘤相关性病因学研究进展

孙阳雪 郭宏伟

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院血管外科，北京 100037)

主动脉瘤被人们称作“沉默的杀手”，这是由于该疾病通常无预警症状，在出现主动脉破裂或主动脉夹层等致死性并发症之前难以被及时发现。根据美国疾病控制中心最新数据显示，2019年美国人口普查区域因主动脉瘤、主动脉夹层和破裂及其并发症的人口致死率为3.0/10万[1]。主动脉瘤及主动脉夹层疾病发展过程复杂且病理机制尚不清楚，但其具有某些共同的危险因素，如年龄、男性、吸烟、高血压、高胆固醇血症以及结缔组织病等[2]。

肾囊肿是一种常见的肾脏结构异常，大多数是单纯性肾囊肿，文献报道的人群患病率为5%～41%[3-4]，其中遗传性肾囊肿所占比例相对较小。其病理特点为肾脏存在薄壁积液囊腔，发病机制尚不明确。单纯性肾囊肿通常不会引起任何症状，常因其他原因(如腹痛)进行影像学检查时被偶然发现。单纯性肾囊肿一般不会损伤肾功能，在极少数情况下才会导致肾功能受损，偶尔出现破裂出血、感染或增大压迫周围组织以致腹痛和不适等症状。有研究[5]表明，单纯性肾囊肿与高血压之间存在关联，但其因果关系尚未得到证实。

1 肾囊肿与主动脉疾病的相关性

Chapman和Hilson[6]于1980年在Lancet杂志上首次报道了31例常染色体显性遗传多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者中有3例(10%)患有腹主动脉瘤。本中心团队为研究探讨A型主动脉夹层的危险因素，通过对中国医学科学院阜外医院2018年接受A型主动脉夹层手术和单纯冠状动脉旁路移植术的患者进行倾向性评分匹配后，通过组间对比发现，A型主动脉夹层组患者的器官囊肿发病率显著高于单纯冠状动脉旁路移植术组[7]。Ziganshin等[8]的研究同样表明，升主动脉瘤、降主动脉瘤、A型主动脉夹层和B型主动脉夹层的患者，单纯性肾囊肿的患病率分别为37.5%、57.0%、44.1%和47.3%，而非主动脉疾病的对照组中单纯性肾囊肿的患病率为15.3%。2021年Giannopoulos等[9]通过系统综述与荟萃分析总结出，与非腹主动脉瘤的患者相比，腹主动脉瘤患者的单纯性肾囊肿发病率增加了3倍(OR=3.02，95%CI2.01～4.56，P<0.001)。这些研究均提示肾囊肿是累及主动脉疾病的危险因素，并且与主动脉瘤和主动脉夹层可能存在共同的病理机制。

虽然多篇文献基于临床及影像学研究报道了肾囊肿与主动脉瘤或主动脉夹层的相关性，但相关病理机制的研究仍较少，对这两种疾病相关的机制尚不清楚。来自日本东京医科大学分子病理科的Kurata等[10]对108例成人尸检病例的研究发现，动脉粥样硬化的严重程度和肾囊肿的数量与胸主动脉周长相关，肾囊肿的数量还与腹主动脉周长相关(P<0.05)。本研究表明，可能存在一种同时影响主动脉和肾小管的综合征。同时本研究通过年龄和性别匹配发现，肾囊肿患者中扩张的肾小管数量明显增多。且通过过碘酸希夫染色和Ⅳ型胶原蛋白(上皮细胞基底膜中的关键成分[11-12])的免疫组化发现，具有肾囊肿的肾脏中扩张的肾小管往往缺乏基底膜[10]，这提示肾小管的扩张似乎与基底膜染色减少有关。单纯性肾囊肿一般被认为是起源于远端肾小管，并且随年龄增长而扩张。也可能与尿路梗阻、肾小管内压增高导致肾小管基底膜失去弹性相关[5]。尽管ADPKD与单纯性肾囊肿有共同的发病机制，即囊肿来源于扩张的肾小管，但ADPKD中肾小管扩张的病因似乎涉及肾上皮和肾上皮间质之间由于基因异常所致的更为复杂的相互作用[11，13]。有文献[14-15]报道，由于高血压、结缔组织异常和血液透析，ADPKD患者容易发生主动脉瘤或夹层。然而也有学者指出肾囊肿患者发生主动脉夹层的风险可能不是由高血压介导的，因为部分血压正常的主动脉夹层患者和健康对照组患者相比，肾囊肿的患病率也存在显著差异[16]。此外在马方综合征(一种由于结缔组织先天性薄弱导致主动脉中层坏死而引起主动脉夹层的疾病)中也报道了肾和肝囊肿数量的增加[17]。有趣的是，有文献[18]报道，大多数主动脉夹层和主动脉中层坏死的标本免疫组化显示，平滑肌细胞基底膜中的Ⅵ型胶原蛋白存在缺陷。此外，在一种遗传性肾炎即Alport综合征的患者中也报道了主动脉扩张、主动脉瘤和夹层的早期表现，并且此类疾病的发病机制也存在Ⅵ型胶原蛋白的基因异常[12]。因此，很可能存在某种共通的分子生物学病理机制，通过改变结缔组织(包括基底膜)组分的同时增加肾小管和主动脉壁的脆弱性。

2 肾囊肿与主动脉瘤的遗传关联基因

主动脉瘤属于一种症状隐匿的疾病，早期诊断存在困难，一旦发生主动脉瘤破裂或主动脉夹层，致死率很高。因此确定哪些患者具有更高的主动脉瘤患病风险，并进行早期诊断、治疗管理或手术干预，对此类患者的生存预后至关重要[19]。由于20%以上的主动脉瘤患者存在阳性家族史，因此胸主动脉瘤及夹层的遗传学证据已被广泛研究并作为诊断及风险分层的潜在途径[20]。虽然主动脉夹层可能发生在综合征患者(如马方综合征、勒斯-迪茨综合征、埃勒斯-当洛综合征等)或非综合征患者中，但其疾病通常为一个单基因突变所致[21]。迄今为止，已证实有20余个基因是合并或不合并综合征的主动脉瘤或主动脉夹层疾病的致病因素[19，21]。然而，由于肾囊肿形成的遗传病理机制目前尚未完全阐明，对于肾囊肿与主动脉疾病相关的遗传位点尚无明确的结论。下面就目前研究中提示的可能相关的遗传位点进行总结与介绍。

2.1 基质金属蛋白酶家族

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一组锌、钙离子依赖的作用于细胞外基质 (extracellular matrix，ECM)蛋白的内肽酶[22]。它们在调节细胞与细胞相互作用、细胞与ECM黏附，维持组织和器官稳态，调节正常组织生长和发育等方面起到了重要的作用。这个家族主要包含了25种结构相关的酶，在人类中发现了24种不同的MMP，包括两种相似的MMP-23，它们由两个不同的基因(MMP23A和MMP23B)编码[23]。人类的MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-20和MMP-27编码基因均位于染色体11q22，其他人类MMP基因位于不同的染色体上，24个人类MMP编码基因共涉及10条不同的染色体[24]。

由于一些特定的MMP在动脉瘤组织中的含量比在正常动脉壁中丰富，因此被怀疑为主动脉瘤形成的危险因素[25]。目前，在MMP家族中与主动脉瘤疾病风险相关的研究主要涉及以下几种：属于胶原酶组的MMP-1、MMP-8和MMP-13，属于明胶酶组的MMP-2和MMP-9，属于基质溶解素组的MMP-3和MMP-10，以及属于其他组的MMP-12[26-27]。导致主动脉瘤形成和扩张的因素涉及遗传易感性和血流动力学等因素之间的相互作用[26]。ECM结构的遗传变异和动脉瘤形成的家族倾向提示ECM在维持胸主动脉壁结构和功能方面的重要作用。主动脉瘤的形成和破裂可能与动脉壁中胶原蛋白和弹性纤维的分解有关[28]。MMP在主动脉瘤扩张中发挥炎症细胞向该区域进行区域募集的功能。无活性的MMP酶原被募集而来的巨噬细胞分泌的物质激活，从而诱导ECM不受控制地降解[29]，最终导致了主动脉瘤的形成乃至破裂。2018年关于MMP家族遗传多态性与主动脉瘤相关性的系统综述与荟萃分析研究[30]提示，MMP2rs243865、MMP3rs3025058、MMP13rs2252070基因位点的多态性与腹主动脉瘤显著相关，MMP2rs11643630、MMP8rs11225395基因位点多态性与胸主动脉瘤显著相关，MMP9rs3918基因位点的多态性可增加基于医院就诊人群的腹主动脉瘤风险。

同样，已有研究[31-32]发现MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14、MMP-24、MMP-25、MMP-27和MMP-28均在肾脏表达。明胶酶组的MMP-2和MMP-9在肾脏中由肾小球细胞、系膜细胞、上皮细胞、内皮细胞、集合管的管状细胞、成纤维细胞和巨噬细胞产生[32]。它们在生理状态下的水平较低，但在病理条件下的表达逐渐增加。越来越多的证据表明MMP可能在肾囊肿中发挥作用[32]。Harada等[33]通过对22份样本的检测，在良性病变单纯性肾囊肿和恶性病变囊性肾细胞癌的囊液中均检测出了MMP-2和MMP-9。其中MMP-9在恶性病变中表达更多，且恶性病变中MMP-2和MMP-9的水平显著高于良性囊肿(P<0.01)。此外在动物实验中也发现MMP-14在囊肿上皮细胞中的表达，且发现使用MMP抑制剂治疗可显著减少囊肿数量和肾脏重量[34]。血清MMP-1、Ⅳ型胶原蛋白和血浆MMP-9在多囊肾中显著上调[35]。ADPKD合并颅内动脉瘤患者的血清MMP-1水平高于无颅内动脉瘤患者。并且有研究[36]发现，MMP-1的表达在ADPKD合并颅内动脉瘤的诱导多能干细胞衍生内皮细胞中特异性上调。这些间接证据均表明，很有可能MMP相关基因的缺陷是肾囊肿和主动脉瘤的共同发病机制。

2.2 PKD基因

ADPKD是一种与16号染色体上的PKD1和4号染色体上的PKD2突变相关的遗传性疾病，它们分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2[37]。并且这些多囊蛋白不仅存在于肾脏，同时还大量存在于包括主动脉在内的血管系统中[38]。Bouleti等[39]对61例ADPKD患者与对照组患者通过性别、年龄、血压及β受体阻滞剂的使用进行1:1配对发现，与主动脉扩张常见混杂因素匹配的对照组相比，ADPKD患者的升主动脉瘤患病率显著增加。在动物实验[40]中发现，通过对小鼠的PKD基因破坏会导致主动脉变薄，从而导致动脉瘤、血管脆弱和钙信号异常。主动脉瘤与ADPKD之间关联发病机制的另一种解释可能是PKD1和PKD2基因的亚效等位基因突变(基因活性水平降低的等位基因)导致的ADPKD。临床上，少数病例报告了胸主动脉夹层或腹主动脉瘤与 ADPKD之间存在关联[8]。

3 总结

诸多临床研究已证实主动脉瘤和主动脉夹层与肾囊肿的发病存在相关性，但对于这两类疾病相关的发病机制的研究较少，是否存在某类基因的突变导致分子水平的病理改变致使主动脉壁与肾小管同时发生改变尚不知晓。进一步的基础研究将有利于揭开其相关性的真实机制，从而实现对此类疾病的预防及治疗。