基于中医阴阳理论探讨线粒体与抑郁症的相关性

杨丽旋，郭蓉娟，韩振蕴，李彦楠，代宝安，李景淳，敖与天

抑郁症是一种常见的情绪障碍类疾病，为复杂的心理、社会、生物学等多因素互相影响的结果，因其高患病率、高致残率、高自杀率、高复发率的特点，已严重影响了人类的健康[1]。其相关发病机制主要有单胺神经递质紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary adrenal axis，HPA)功能失调、神经营养因子缺乏、免疫炎症反应，以及目前受到关注的肠道微生物紊乱[2]和线粒体功能障碍等[3]。线粒体作为细胞产生能量的主要场所，自身通过不断的生物合成、分裂/融合及自噬运动，以维持线粒体质量平衡，保证功能正常[4]。线粒体调控自身稳态的过程蕴含中医阴阳理论的内容，通过运用中医传统理论与现代研究技术相结合的方式，不仅能够深入理解抑郁症的西医微观机制及中医传统理论的内涵，同时还可以推进中医药事业的现代化进程。

1 线粒体质量控制体系

线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)调控能量转化，生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)为机体提供能量[5]。线粒体质量控制(mitochondial quality control，MQC)体系正常运行可以维持线粒体数量、结构和功能正常，确保细胞受到应激刺激后继续正常活动[6]。MQC包含线粒体生物合成(mitochondrial biogenesis，MB)、线粒体融合/分裂、线粒体自噬等[4，6]。

1.1 线粒体生物合成 线粒体生物合成是维持细胞稳态和修复损伤的重要调控部分。线粒体生物合成是由细胞核DNA和线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)共同调控完成。通过线粒体生物合成可以增加线粒体数量和mtDNA的拷贝数，促进呼吸链复合体的相关表达，增强线粒体氧化磷酸化，修复线粒体损伤[7]。线粒体生物合成涉及细胞内外多个转录因子、蛋白通道和信号分子，其中过氧化物酶体增生物激活受体γ辅助激活因子-1α(PGC-1α)为核心调节蛋白[8]。其上游调控区域是腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)以及沉默信息调节因子2相关酶1(silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1)，AMPK和SIRT1活化都可以激活PGC-1α，PGC-1α则可刺激一系列核转录因子，如核转录相关因子1/2(nuclear respiratory factor-1/2，NRF1/2)、雌激素相关受体(ERR)和线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)表达，使编码线粒体蛋白的基因表达上调，增加粒体生物合成[9]。

1.2 线粒体动力学 线粒体融合/分裂是线粒体动力学的主要组成部分，彼此互相联系构成了一个共同体，通过平衡融合和分裂这种相反运动的过程来维持线粒体自身稳态，以满足细胞代谢的需要[10]。线粒体的融合/分裂是由鸟苷三磷酸酶(GTPases)和其相关作用蛋白共同调控，如视神经萎缩症蛋白1(OPA1)、线粒体融合蛋白1和2(Mfn1/2)、线粒体动力相关蛋白1/2(Drp1/Drp2)及与Drp1相互作用的线粒体分裂蛋白1(Fis1)、线粒体裂变因子(Mff)、线粒体动力学蛋白49 kDa(MiD49)、线粒体动力学蛋白51 kDa(MiD51)等[11]。其分裂的核心反应是两个线粒体膜之间的收缩和断裂。相关研究显示，在外界因素的刺激下，线粒体膜表面的Mff、Fis1、MiD49和MiD51表达增加，不断募集细胞质和内质网中Drp1，使其聚集在线粒体外膜(OMM)上形成环状结构，通过协同Drp2驱动线粒体膜收缩完成分裂的过程[12-13]。而线粒体融合同样涉及多个步骤，但主要以OMM和线粒体内膜(IMM)的依次融合为主[14]。

1.3 线粒体自噬 线粒体损伤后通过这种选择性自噬途径对受损的线粒体进行降解，以此维持线粒体的数量、质量、形态及功能的正常[15]。线粒体自噬过程有两个途径，即泛素依赖途径和受体依赖途径。其中，泛素依赖途径的PTEN诱导的激酶1(PINK1)和E3泛素连接酶Parkin通路为研究的热点[16]。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜转位酶(translocase of outer mitochondrial membrane，TOM)的作用下聚集在OMM，同时募集Parkin[17]。Parkin聚集并泛素化修饰多种蛋白底物，其中泛素结合蛋白P62(SQSTM1/P62)、视神经蛋白(OPTN)、核点蛋白52(NDP52)、TAX1结合蛋白1(TAX1BP1)和BRCA1旁基因1蛋白(NBR1)的相关衔接蛋白与微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)及γ-氨基丁酸受体相关蛋白(GABARAP)的作用区域结合，诱导线粒体自噬发生[18]。而受体介导自噬的相关蛋白研究较多且重要的是Beclin1调节剂1(AMBRA1)、Bcl-2/腺病毒E1B-19 kDa蛋白互作蛋白3(BNIP3)受体、FUN14结构相关蛋白1(FUNDC1)、Nip3样蛋白X(NIX)、线粒体内膜蛋白心磷脂和抑制素2蛋白(PHB2)等[19]。这些自噬受体蛋白在特定机制下通过被泛素化和磷酸化激活后与LC3和GABARAP相互作用形成自噬体，诱导线粒体自噬的发生。

2 阴阳学说与线粒体质量控制体系的关系

事物的发生、发展及变化规律包含阴阳两个方面，如《素问》中提到：“天地者，万物之上下也……阴阳者，万物之能始也”和“阴平阳秘，精神乃至”。目前，阴阳学说多用于阐述人体各种生理及病理环节，尤其在分析细胞稳态与分子机制之间的关系方面，具有至关重要的作用[20]。在中医阴阳理论中，具有上升、温热、运动等特性的事物属于阳，相对静止的、寒冷的、抑制的事物属于阴。如为了满足外界刺激或细胞自身所需要的能量需求，启动粒体生物合成产生更多新的线粒体，这符合阳的特性。同样有研究显示，因疾病刺激、靶向抑制或者敲除PGC-1α会减少粒体生物合成的发生，能量代谢减少，这属于阴的范畴[21]。通过精准调节粒体生物合成的关键因子表达可以维持线粒体正常功能，达到“阴阳自和”的目的。

线粒体融合和分裂两者功能相反相成，类似阴阳之间互根互用、对立制约的关系。《素问》提到：“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也”“阴胜则阳病，阳胜则阴病”[22]。线粒体融合的过程可以使其中的相关蛋白重新组合，及时修复损伤，而分裂的过程则可以在线粒体自噬前分离出受损的部分，产生功能正常的线粒体。相关研究提出，抑制Mfn1/Mfn2等蛋白表达可以减少线粒体融合，导致其分裂过度，产生大量线粒体碎片；如果抑制Drp1等分裂蛋白的活性则线粒体分裂减少，而融合增加，促使线粒体自噬的发生[23-24]。因此，线粒体融合和分裂需要双方彼此协调，才能阴阳和合，保证细胞功能正常。

适当的线粒体自噬可以清除损伤的线粒体及其产生的异常代谢产物(有形之物)，同时转化其他底物分子，进行重新利用，实现物质及能量的更新(无形之气)。这一过程类似中医阳气的推动、转化作用，线粒体自噬功能正常则能保证物质及能量的正常产生[25]。当机体由于外界应激、衰老、疾病等原因刺激，出现一系列病理反应，导致线粒体自噬能力减弱，不能及时清除受损的线粒体，使机体推动转化能力减弱，即阳气不足无以制阴；而自噬功能增强则过快地分解物质消耗能量，即阴精不足无以化阳。中医所述“阳化气，阴成形”，由于阴阳消长失衡，“有形之物”如痰浊、瘀血等病理产物在体内堆积，“无形之气”如精血、津液等营养物质无以化生，影响机体的正常生理功能，如此反复“阴阳失和”则疾病迁延难愈。线粒体通过质量控制体系的“阴阳调和”维持其数量、形态和功能正常，对调节细胞稳态起着重要的作用。所以通过阴阳理论内容阐述其变化机制有助于理解其内涵，并为其治疗提供更多的理论支持。

3 线粒体质量控制体系与抑郁症的相关性

在抑郁症的临床表现中，除了心情低落、兴趣减低等问题，较为突出的躯体症状为疲乏无力、懒动懒言、神思迟钝、精力减退等[26]。基于此，有学者提出线粒体能量代谢障碍与抑郁症之间存在相关性[27]。而线粒体生物合成、动力学及自噬的调控过程对维持线粒体能量代谢正常至关重要。

本课题组前期研究发现，线粒体能量代谢障碍在抑郁症病人和慢性应激抑郁模型大鼠中客观存在[28]，线粒体形态改变和功能损伤不仅存在于脑部的海马和额叶皮层，在肝脏、脾脏、骨骼肌、胃肠道细胞中也同样存在，具有“部位多样性”的特点；在慢性应激后期6～8周线粒体能量代谢障碍持续存在，这与临床病人持续出现疲乏无力的躯体症状相符合，具有“时间级联性”的特点[29]。与此同时，本课题组通过对线粒体生物合成调控途径SIRT1/PGC-1α的研究，阐述了SIRT1/PGC-1α对线粒体生物合成和能量代谢的调控机制，以及对抑郁症的影响，为抑郁症的后期机制研究提供了基础[30]。还有研究显示，线粒体动力学异常变化同样介导抑郁症的发生，尤其是Drp1的过度激活可以引起线粒体分裂增加，导致其功能异常，损伤突触微环境，诱发抑郁样行为，通过使用线粒体分裂抑制剂降低Drp1活性可以改善这种抑郁样行为[31]。线粒体自噬是维持细胞稳态的关键机制。目前有学者提出，线粒体自噬影响抑郁症的发展，通过对慢性应激抑郁模型鼠海马星形胶质细胞中自噬体形成及LC3表达的观察，证实了线粒体自噬对抑郁样行为的影响，使用药物干预可以保护星形胶质细胞，缓解抑郁样行为[32-33]，这对探寻其潜在生物学分子标志物和新药研发提供了思路。

4 从阴阳失调探讨线粒体质量控制体系对抑郁症的影响

中医学认为抑郁症主因七情所伤，导致肝失疏泄，脾失运化，心神失养，脏腑气血阴阳失调，从而引起情绪低落、思维迟缓、极度疲劳、脘痞纳呆等一系列复杂症状。《素问》曰：“阳气者，若天与日，故天运当以日光明”，强调了阳气对人体的重要性。阳气具有温煦、兴奋、推动等作用，人体阳气充足则气血运行流畅，气机条达；阳气不足则气机推动无力，郁结于内，情志不舒，如《灵枢》提到“愁忧者，气闭塞而不行”，则见神失所养、精神萎靡、乏力懒言、纳呆消瘦等全身低动力症状[34]。因此，有医家从“阳虚致郁”方面探讨了抑郁症的发生发展，认为抑郁症以阳虚为本，气郁为标，阳气不足，推动无力，致使气血津液运行不畅，因“阳虚”而“阴盛”，则痰浊、瘀血等有形之物沉积，阴阳失调而加重疾病发展，治当以温阳为主，辅以解郁，调整阴阳[35]。线粒体能量代谢障碍是抑郁症发生发展的关键环节，其上游调控机制为线粒体质量控制体系，由于外界应激使线粒体质量控制体系失衡导致线粒体功能损伤，阻碍其氧化磷酸化过程，ATP生成减少，从而进一步影响线粒体生物合成、损伤线粒体动力学和激活线粒体自噬，如此恶性循环，致使抑郁症发展变化[36]。

5 小 结

目前抑郁症的西医发病机制研究较多，病理环节复杂。线粒体质量控制体系失衡是抑郁症的重要病理环节，通过维持线粒体功能正常运行，为细胞提供足够的能量和营养物质，是调整机体阴阳平衡的关键。有相关研究显示，目前临床上约有1/3的病人对现有抗抑郁药物反应性较差[37]，亟需探求可以快速起效并能够长期维持的治疗药物。通过运用中医经典宏观规律来阐述西医发病微观机制，不仅可以深刻理解疾病发生机制的变化，还能够指导临床药物治疗。在充分认识西医发病机制的基础上，结合中医经典理论，不仅充分体现出中医治疗的独特优势，也为中西医结合采用多角度、多途径、多手段治疗抑郁症提供了更广阔的思路。