卒中后癫痫的研究进展

刘英，向小爽，2*，沙永红

(1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.湘西自治州人民医院，湖南 吉首 416000)

卒中，又称脑血管意外，是目前致死、致残的主要原因[1]，分为缺血性和出血性卒中两大类，后者包括蛛网膜下隙出血和脑出血。卒中所带来的并发症多种多样，卒中后癫痫(PSE)便是常见并发症之一[2]。随着人口老龄化及医疗卫生事业的发展，PSE患者的数量不断增多，癫痫发作又会增加卒中患者死亡的风险，导致卒中幸存者神经功能障碍、预后差、住院时间延长、康复延迟，给社会医疗增加沉重负担[3]。本文综述了PSE的定义、流行病学、发病机制、危险因素、诊疗及预后，进一步揭示脑卒中与癫痫的关联性。

1 定 义

PSE是指没有其他明显原因(如颅脑外伤、某些代谢性疾病等)及卒中前癫痫病史的情况下，在卒中后出现癫痫症状[4]。国际抗癫痫联盟(ILAE)以癫痫发作的时间节点为界，将PSE分为早发型癫痫(ES)和迟发型癫痫(LS)两大类[5]。ES的定义不一，广义上指卒中后 1～30 d内出现的癫痫发作，目前一般公认以2 周为界，在此期间内发作归为ES，反之，则归为LS[2]。

2 流行病学

《中国脑卒中防治报告2019》指出，卒中是我国成年人致残、致死的首因，人口老龄化使其发病率呈逐年上升趋势[6]。因此，PSE患者数量也随之增多。60 岁以上首诊癫痫患者中约45%的病因与脑血管病有关[7]。有数据表示[8]，卒中1年、5年和10 年后癫痫的发生概率分别为6.1%，9.5%和11.5%。有关文献报道[9]，出血性卒中患者发生PSE的概率为10%～20%，尤其是蛛网膜下隙出血患者，而脑梗死患者发生PSE的概率为2%～14%[10]。尽管缺血性脑卒中患者发生PSE的概率要比出血性脑卒中患者低，但缺血性脑卒中的患病率远高于出血性脑卒中，故缺血性脑卒中患者发生PSE的数量会超过出血性脑卒中[11]。一项荟萃分析显示[1]，卒中患者出现癫痫发作的总体发生率在6.93%左右。随着人口老龄化及医疗卫生事业的不断发展，卒中后癫痫患者的数目将越来越庞大。

3 发病机制

卒中是癫痫的重要病因之一，PSE发病机制尚在探索中，但目前公认ES与LS的发病机制是有区别的[5]。前者是神经细胞对急性脑血管损伤的反应，与卒中急性期局部代谢异常和毒性神经递质的产生有关，具有可逆性；后者则与脑血管损伤后神经元网络的结构变化有关，损伤为持续性[12]。

3.1 ES发病机制

3.1.1 电生理不稳定

卒中后急性脑损伤会使神经细胞膜的稳定性下降，致局部神经元发生代谢障碍，一旦缺血和缺氧还会导致细胞膜上的钠泵衰竭，细胞内Ca2+和Na+会不断积累，最终使跨膜电位发生去极化，痫性发作阈值降低[13]。此外，缺血半暗带处的神经元也会因血运障碍造成类似的电生理紊乱，增加神经细胞兴奋性，最终引发癫痫[14]。

3.1.2 血-脑屏障破坏

Yang等[13]发现卒中会打破神经血管单元的完整性，激活转化生长因子-β(TGF-β)，使癫痫发作的阈值降低，最终导致癫痫发作。脑损伤会破坏血-脑屏障(BBB)，导致白蛋白外渗，而外渗的白蛋白通过激活胶质细胞使细胞外环境发生变化，如谷氨酸水平升高，间接导致兴奋性神经递质的比例超过抑制性神经递质，从而诱发癫痫[9]。

3.1.3 兴奋性与抑制性神经递质失衡

γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)均为神经系统中重要的神经递质，前者是抑制性递质，后者为兴奋性递质[9]。兴奋性神经递质(如Glu)异常增多可能会使脑组织局部代谢失调、细胞膜的兴奋性增加[15]。此外，抑制性神经递质(如GABA)可通过变性的方式使其原本的抑制作用减弱，从而降低痫性发作的阈值[16]。

3.1.4 其他

大脑是一个对缺血缺氧耐受弱的器官，海马体是其重要结构之一，与学习及记忆有关，容易发生缺血缺氧性损伤，很有可能成为致痫灶，在癫痫发生过程中起重要作用[17]。急性脑卒中行血运重建时所致的再灌注损伤也是癫痫发作的原因之一[13]。此外，高龄卒中者还可因大脑组织的老化过程导致皮层兴奋性降低而诱发癫痫[18]。可见卒中后早发型癫痫与脑组织的灌注和老化具有一定关联。

3.2 LS发病机制

3.2.1 胶质细胞增殖

神经细胞属于永久性细胞，不可再生，但胶质细胞可再生，后者主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，这些胶质细胞能通过神经胶质网络传递信号，参与大脑的生理活动[19]。星形胶质细胞的体积最大，结构特点是突起长、分支繁多，能主动摄取K+和神经递质，为神经细胞提供重要的代谢支持，并参与构成BBB[20]。脑卒中后星形胶质细胞坏死并发生异常增殖，成为反应性星形胶质细胞，它摄取K+的能力与平衡神经递质(Glu和GABA)的能力都较弱，神经细胞容易产生去极化和过度放电[20]。但目前对小胶质细胞及少突胶质细胞与PSE的相关研究较少。

3.2.2 局部脑血流量的变化

一项探讨复杂部分性癫痫患者在接受间歇性光刺激期间皮质脑血流量变化的研究发现[21]，在计算机断层成像(CT)未见异常的癫痫患者中，疑似致痫灶出现显著的皮质脑血流量增加，但在CT表现异常的癫痫患者中，疑似致痫灶的邻近或对侧部位出现显著的皮质脑血流量增加。也有研究指出[22]，癫痫持续状态患者在痫性发作时脑血流量会升高，但发作后局部脑组织会出现灌注不足。可见局部皮质脑血流量的变化与痫性发作有一定关联。

3.2.3 炎症反应

近年来，神经炎症反应介导卒中后癫痫发作成为业界关注的焦点，脑组织缺血后神经细胞及胶质细胞坏死，外周免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞和白细胞会浸润并迁移到核心病灶，周边的小胶质细胞数量增多，表达与氧化应激相关的标志物，炎症反应迅速发生，增加了脑组织的兴奋性，这可能与癫痫发作有关[23]。

3.2.4 遗传

目前认为卒中后癫痫发作与基因相关[18]。PSE患者和缺血性卒中患者之间线粒体醛脱氢酶2(ALDH2) rs671多态性基因型和等位基因的流行率有显著差异，ALDH2 rs671多态性和其底物4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)水平可能是评估脑卒中患者发生PSE易感性的可靠指标。

4 危险因素

通过分析患者的临床特征来单独、客观地预测癫痫发作风险的工具尚未出现[24]。卒中后谁易患癫痫尚处于探索之中[10]。SeLECT评分是新开发和验证的临床工具，包括5 个风险因素(即皮质受累、卒中程度、大动脉粥样硬化病因、早期癫痫发作和大脑中动脉受累范围)，能够预测脑梗死后晚发型癫痫[24]。CAVE评分主要从皮质是否受累、年龄、出血体积(量)及是否出现早发痫性发作这四个方面进行评分，用于评估脑出血后晚发型癫痫的发作风险[25]。SeLECT评分和CAVE评分均是卒中后癫痫的预测模型。

神经影像学检测到层状坏死和含铁血黄素沉积、严重卒中、皮质受累、心源性脑梗死、入院时血糖升高、脑梗死后发生出血性转化是PSE的重要危险因素[26-28]。刘英北[2]运用多因素Logistic回归分析发现皮质梗死、心源性脑梗死、高神经功能缺损(NIHSS)评分、血清同型半胱氨酸、神经元烯醇化酶水平高都是脑梗死后继发癫痫的危险因素。徐菲等[29]发现男性、肺部感染、皮质卒中和大面积卒中是卒中后癫痫发作的危险因素。癫痫家族史也应被考虑为PSE的危险因素[18]。

5 临床表现及诊断

5.1 临床表现

PSE与原发性癫痫的临床表现类似，癫痫发作形式因卒中类型而异，但最常见的形式是局灶性发作和由局灶性进展为全面强直阵挛发作[14]。有些PSE患者的临床表现缺乏典型性，表现为间歇性凝视、眼震、轻度面部抽搐或局灶性感觉改变，运动迟缓、活动障碍等表现在单纯脑卒中患者中也可存在，加之有些患者在睡眠时出现痫性发作，缺乏可靠的目击者提供病史，导致PSE的诊断难度较大[5]。

5.2 辅助检查

鉴于有些PSE患者的临床表现缺乏典型特征，无疑给临床医师识别亚临床、轻微局灶性发作和无意识癫痫发作患者增加了困难，导致PSE低报告、低识别的现象并不少见[30]。这也从侧面反映出客观检查的重要性，如脑电图、影像学检查等。有些急性脑卒中患者癫痫发作无明显的临床表现，即局灶性无意识或非惊厥性发作，仅表现为脑电图异常[31]。因此，在临床工作中要重视脑电图这一重要无创检查，以免漏诊。但常规头皮脑电图对PSE患者的预测价值有限[26]。故并非所有PSE患者都能检出异常的脑电图结果，必要时应用长程脑电图和加做睡眠期脑电图有助于早期诊断PSE[32]。当癫痫病灶较深时，常规头皮脑电图往往无法检测到癫痫活动，单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可检测发作期深部致痫灶的高灌注，显示癫痫活动，可用于补充常规脑电图的不足，是诊断PSE的方法[33]。核磁共振成像(MRI)目前仍然是对大脑成像最敏感的非侵入性诊断工具，传统的MRI序列可用于大多数疑似PSE患者，但磁敏感加权成像(SWI)和梯度回波(GRE)序列信息丰富，可检测蛛网膜下隙出血和含铁区域等[31]。神经影像学检测到含铁血黄素沉积是PSE的重要危险因素[26]，为诊断PSE提供依据。张毅等[34]研究发现，PSE患者脑脊液中腺苷脱氨酶(ADA)和髓样细胞触发受体-1(TREM-1)表达水平较脑卒中后非癫痫患者高，可作为生物标志物，对早期诊断PSE有一定价值。

5.3 诊断

任何疾病的诊断主要依赖病史、临床表现及相关辅助检查，PSE的诊断也不例外。PSE既要符合脑卒中的诊断标准，同时也要符合癫痫的诊断标准，且患者在卒中前确定无癫痫发作史[9]。基于WHO的定义，突发身体一侧乏力或感觉丧失、视力或言语丧失，并完善CT确定主要卒中类型，可确诊卒中[4]。2014 年，ILAE修订了癫痫的临床定义[35]，即符合以下条件之一即可确诊为癫痫：至少两次间隔>24 h的非诱发性或反射性发作；一次非诱发性或反射性发作，并且在未来10 年内再次发作风险与两次非诱发性发作的再发风险相当(≥60%)；诊断为癫痫综合征。

6 治疗与预后

癫痫治疗的一般原则同样适用于PSE治疗，主要通过药物或外科手术来控制和干预癫痫发作，以提高生活质量、认知和运动功能[10]。除了积极治疗脑卒中这一原发病外，抗癫痫药物(AEDs)是卒中后癫痫最重要、最基本的治疗方式[14]。关于PSE何时开始抗癫痫治疗的证据非常有限，但对脑卒中幸存者并不推荐预防性使用AEDs治疗[31]。因为过早地进行AEDs治疗并不能降低PSE发生风险，还可能因药物的不良反应对患者产生不利影响[14]。研究表明[36]，相较于经典AEDs，新型AEDs在治疗晚发型癫痫方面能更好地控制癫痫，耐受性好，并且不良反应更少。总之，有关AEDs的选择应考虑到以下几个因素，如年龄、性别、癫痫发作类型、疗效和不良反应、药物相互作用，尤其是与抗血小板聚集剂或抗凝药的相互作用，以及AEDs对代谢和心血管危险因素的影响[36]。老年人的代谢率及对AEDs的耐受性均较低[37]，应尽量选择单药治疗以减少药物本身的不良反应，当疗效不佳需要多药联合时，也应选择作用机制不同的药物，并且要定期监测血药浓度[14]。左菁等[38]研究发现，PSE患者在使用卡马西平的基础上加用醒脑静，不仅能降低AEDs本身带来的不良反应，还能提高临床治疗有效率。他汀类药物除了熟知的调脂、稳斑作用外，还具有抗炎和抗惊厥作用，早期使用能降低卒中后癫痫发作的风险，这可能与减少卒中急性期BBB的破坏、抑制胶质细胞增殖有关[18]。有心血管危险因素的PSE患者，应尽量避免使用卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥，因为它们可能会使血脂、胆固醇和同型半胱氨酸的水平上升，增加心血管疾病发作风险，还可能增加出血风险[14]。李亚娟等[39]发现丙戊酸钠不仅能降低癫痫发作频率、缩短发作的持续时间，而且还能稳定机体的凝血功能。对PSE患者而言，针灸不失为一种有效的辅助治疗手段[40]。ES与LS的预后因发病机制不同而不同，但大多数PSE患者预后良好[14]。值得注意的是，因PSE会加重卒中，故病情严重时可导致死亡。

7 展 望

随着卒中幸存者数量的不断上升，卒中后癫痫逐渐受到关注，成为神经科研究领域的热点之一。但因其临床表现具有复杂多样性，且相关发病机制尚不完善，故临床医师对PSE低识别的现象不在少数。目前有关PSE的研究存在某些局限性，如研究的样本量相对较少，对小胶质细胞及少突胶质细胞在PSE痫性发作发病机制中的研究也相对匮乏，未来需要加大有关PSE研究的样本量，并提供更多的证据来阐明各类神经胶质细胞与PSE之间的关系。期待未来能发现更多与PSE发生有关的影响因素，对卒中后癫痫的认识越多，越有机会实施更先进、更精确甚至更个性化的治疗。