可溶性血红蛋白清道夫受体163在不同疾病中的研究进展

侯亚芝，张晋欣，陈小飞

可溶性血红蛋白清道夫受体(soluble cluster differentiation 163，sCD163)是清道夫受体CD163的可溶形式，目前在很多疾病的诊断及预后评估中都有重要的作用，现从sCD163结构、分类、作用等方面及在不同疾病中的相关研究进展进行综述。

1 sCD163基本结构

CD163是一种130 kDa的蛋白质，仅表达于单核细胞和巨噬细胞谱系的细胞上的跨膜糖蛋白[1-6]，在单核细胞中为5%～30%的阳性表达，几乎所有组织巨噬细胞CD163呈阳性，例如肝(库普弗细胞)、肺、胎盘、脾脏(红髓)和其他淋巴组织。急性炎症期间染色较弱，而在慢性炎症条件的染色则更为牢固[6]。CD163属于清道夫受体半胱氨酸富集结构域(scavenger receptor cysteine-rich，SRCR)家族，由1个短的细胞内结构域、1个跨膜区段和一个由9个SRCR的B类结构域组成的细胞外结构域[2，4]。 已有证据示CD163有5种不同同工型，但所有变体均具有胞吞活性[2，5]。人类CD163基因的染色体位置位于12号染色体上的p13区域，由17个外显子和16个内含子组成[2-6]。

sCD163是CD163的可溶形式，在健康个体中，CD163从巨噬细胞脱落为组织性脱落，在机体遭遇炎症后，病原体和与损伤相关的刺激也会引起脱落，称作诱导性脱落。由组织性脱落与诱导性脱落共同作用，使CD163从巨噬细胞表面脱落后存在于血浆及组织液中发挥一定作用[1]。之前人们认为sCD163仅通过膜结合形式的蛋白水解切割而释放到循环中[7]。但是，Etzerodt等[8]研究认为sCD163以两种形式存在，分别表示为Ecto-CD163和EV-CD163。但关于这两种sCD163在临床中的分布认识比较少见。最初描述EV-CD163存在的研究发现，健康个体中EV-CD163的水平很低，约为10%，而脓毒症病人的EV-CD163水平高达总sCD163的60%[1，8]。在健康个体的体内脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)受攻击导致1～2 h内Ecto-CD163迅速增加，因此，有学者提出这两个sCD163组分是通过不同的机制释放的，并且可能构成炎症反应不同阶段的标志物[8]。白细胞介素(IL)-6、IL-10、IL-12、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、类固醇激素等刺激单核巨噬细胞，使CD163表达上调；上调的CD163使IL-6、IL-10进一步释放增加，呈正反馈变化[9]。而LPS、γ干扰素(IFN-γ)、IL-4、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CXC趋化因子配体(CXCL)4刺激则对CD163分子表现为抑制作用，使CD163表达减少[10]。在各类炎症因子相互作用中，sCD163同时可减少IL-1β、IL-6和IL-8的分泌，从而阻止单核细胞的过度活化[10]。sCD163脱落可能是LPS通过激活Toll样受体介导产生的[6]。有研究发现，健康血浆中sCD163水平为0.73～4.69 mg/L，中位数为1.87 mg/L[11]。正常脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的sCD163平均水平为53.2 ng/mL，且sCD163的产生局限于中枢神经系统[12]。心力衰竭病人的sCD163水平为584(483，665)ng/mL[13]。患有1型糖尿病的男性病人血清sCD163水平为285(248，357)ng/mL[10]。外周动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)病人的血浆sCD163水平为367(269，506)ng/mL[10]。

在生理和疾病方面，巨噬细胞是重要的免疫效应细胞，CD163作为单核巨噬细胞特异性的受体，sCD163被作为巨噬细胞活化的血清标志物，因此，在宿主免疫、吞噬、黏附和信号传导上，在机体发育、组织稳态、代谢和组织再生中均有重要作用[14]，既可导致促炎反应，导致其他免疫细胞的聚集和激活，又可导致免疫反应受到抑制并促进组织再生和伤口愈合的抗炎反应[10]。sCD163在活化的M2c巨噬细胞上表达最高[15]，与具有促炎和抗炎作用的IL-6相关，但与降钙素原(procalcitonin，PCT)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)无关[10]。也有研究认为sCD163作用可能与触珠蛋白表型相关，因为触珠蛋白-1可以刺激抗炎因子如IL-10产生，而触珠蛋白-2没有此现象[16]。sCD163可特异性识别血红蛋白-珠蛋白复合物，并清除游离血红蛋白，但是未观察到溶血参数(如触珠蛋白和网状细胞计数)与sCD163之间的相关性。另外，sCD163可抑制T淋巴细胞活性，使胸腺嘧啶脱氧核糖核酸减少，抑制免疫反应，有抗氧化功能，抑制细菌繁殖，减少机体脏器受损。有研究显示，去整合素和金属蛋白酶17(TACE/ADAM17)参与CD163的酶促受体裂解从而出现强烈炎症刺激[17]。同时CD163被认为是肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK)的一种受体[18]，可使内源性TWEAK的表达降低，诱导TWEAK降解[6]。sCD163的双重作用，使得其在不同疾病中均有重要的作用。

2 sCD163与不同疾病

2.1 肝脏相关疾病 多项研究表明，在慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染[19-20]、酒精性肝炎[21-22]、肝硬化[23-24]、急性肝衰竭[25]、急慢性肝衰竭在内的强烈炎症的急性肝损伤[25]、代谢相关性脂肪肝疾病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)[26]、非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、药物性肝损伤、威尔逊氏病(Wilson disease，WD)[27]、原发性胆源性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[28-29]中sCD163均有升高。其中在慢性HBV和HCV感染中，sCD163的水平随着肝脏炎症和纤维化的增加而增加，抗病毒治疗后sCD163的水平显著降低[19-20，24]，因此，支持了库普弗细胞活化在肝纤维化发展和进程中的关键作用[30]。与慢性病毒性肝炎相比，急性病毒性肝炎病人的CD163表达显著增加[26]。在酒精性肝炎中，高sCD163浓度为死亡率的预测指标，可能与LPS由肠道异位于肝脏有关[21-22]。在明显的肝硬化中，sCD163的水平逐渐增加，同时可作为病人长期存活和肝硬化相关并发症发生的预测指标，包括失代偿事件，例如腹水、肝性脑病和门静脉高压[门静脉压力梯度(HVPG)>12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]引起的上消化道出血等失代偿事件，且独立相关[23-24，26，31]。一项纳入851例病人的CANONIC研究中，随着急性肝衰竭等级的提高，观察到sCD163浓度逐渐增加，且与28 d和90 d死亡率独立相关。MAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现[32]，与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病有关[33]；MAFLD中关键的免疫调节事件包括肝脂质蓄积和肠道细菌成分的易位增加，sCD163与其严重程度显著相关；在生活方式干预后sCD163水平显著降低[26]。同时，因sCD163能很好地检测晚期纤维化，所以被添加到已建立且广泛应用的NAFLD纤维化评分(NAFLD-FS)中来提高其预测能力。sCD163和NAFLD-FS在澳大利亚人群中预测晚期纤维化(F≥3)的敏感性分别为84%和80%。然而，在意大利人群中敏感性降低(<40%)[26-34]。最新研究显示药物性肝损伤病人血浆sCD163基线水平比健康对照组高9倍，治疗4周后显著降低[35]。在WD中，尽管sCD163不是其特异的预测指标，但在WD病人中升高，特别是在急性肝损伤病人中，与肝脏疾病的表型和肝脏疾病的生化参数及严重程度相关[27]。在PSC中，sCD163被鉴定为其无移植存活的预后标志物和预测因子[28]。在体外实验中，以高果糖饮食向大鼠静脉内注射CD163定向的抗免疫球蛋白G(IgG)-地塞米松偶联物可显著减少肝炎症和纤维化[26]。因此，在肝脏相关疾病中sCD163具有潜在的预测预后价值，可能与具有强CD163表达的库普弗细胞相关[29-30，36-37]。

2.2 肺相关疾病及全身炎症疾病 sCD163在肺相关疾病中同样研究广泛，在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和特发性肺纤维化的病人肺泡巨噬细胞中CD163的表达较高[38]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)病人血清sCD163水平高于 COPD病人，且随着AECOPD临床分级的升高而升高，提示sCD163可反映AECOPD病情进展，推测sCD163与AECOPD病人预后相关，考虑是AECOPD病人由于全身炎症反应、氧化应激下使得基质金属蛋白酶对单核细胞的CD163的蛋白水解，释放sCD163[39]。sCD163作为重要的趋化调节因子，其高表达激活体内趋化因子生成、激活，在趋化因子作用下，大量白细胞、中性粒细胞、单核细胞等聚集于肺感染部位，增加肺组织炎性损伤。其次，sCD163增加免疫细胞对肺血管浸润和黏附能力，增加血管通透性，导致肺间质、肺泡液中蛋白渗出，引起肺水肿，加重病情[39]。在重症肺炎中发现sCD163的特异性要高于高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB-1)和PCT，且差异有统计学意义。在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中单核细胞/巨噬细胞的增殖和激活及细胞因子风暴被视为其主要的发病机制[40-41]。有研究显示，与健康人相比，COVID-19病人显示出更高的sCD163和sCD14基线血浆水平。根据急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的发展对COVID-19受试者进行分层后，与非ARDS组相比，观察到ARDS组的基线sCD163和sCD14血浆水平更高，sCD163血浆水平与从入院到ARDS发作的天数呈负相关。这可能表明更高的sCD163血浆水平与更快发展为ARDS有关。同时发现sCD163血浆水平的临界值与疾病的严重程度有关[41]。有研究显示，在重症脓毒症病人的诊断中sCD163的价值可能与降钙素相当[42]。sCD163与菌血症病人的不良预后有关，但在有或没有细菌感染的脓毒症病人或脑膜炎之间或在不同感染原因(例如革兰阳性菌与革兰阴性菌感染)之间，sCD163的浓度并不能很好地分开。sCD163高于9.5 mg/L的病人与较低水平的病人相比，死亡风险增加了10倍以上，并且sCD163是比C反应蛋白更好的预后标志物[43-44]。急性布鲁氏菌病经抗生素治疗后sCD163和sCD14水平的下降可作为其评估治疗效果的指标。在哮喘和全身性硬化症病人血清中发现sCD163水平略升高[6]。哮喘病人释放sCD163的能力增强与全身性糖皮质激素治疗的抗炎作用有关[45]。另外，有睡眠呼吸暂停病人的严重程度与M1巨噬细胞炎性标志物sCD163有独立相关性[46]。在毛细血管前肺动脉高压病人血液中sCD163水平升高，且与长期预后不良独立相关[47]。

2.3 颅内相关疾病 在脑血管疾病研究中，Moyamoya疾病病人的血清sCD163水平显著高于健康对照组(P=0.004)。实验表明CD163 + M2极化的巨噬细胞可能是Moyamoya疾病的发病机制参与者[48]。有研究显示，sCD163可能是蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的重要生物标志物，与对照组相比，蛛网膜下腔出血病人的脑脊液巨噬细胞CD163表达明显增加(P<0.001)，且与1个月神经系统结局相关[49]。在脑出血病人中，急性期sCD163水平可能是用于急性鉴定有血肿扩大、血肿周围水肿扩大和近期预后较差风险病人的生物标志物[50]。同样，在晚期帕金森病(Parkinson′s disease，PD)病人脑脊液中sCD163升高，并与PD生物标志物α-突触核蛋白、Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白相关，与病人的认知评分呈负相关，支持单核细胞参与PD的神经变性和认知[51]。同样额颞叶变性病人血清中sCD163升高可能与巨噬细胞介导的先天免疫相关[52]。在多发性硬化病人脑脊液中sCD163水平与神经丝、纤维蛋白原和B细胞相关分子的水平呈正相关(P<0.01)[50]。来自脑炎相关的关节炎病人的中间单核细胞(CD14+CD16+)具有比健康对照组高的CD163表达。血清sCD163水平与滑膜液相关，但与疾病活动性无关，表明sCD163水平可能具有免疫调节作用[53]。

2.4 糖尿病、动脉粥样硬化相关疾病 近年来，肥胖症的发生率逐渐增加，有研究显示sCD163与体质指数(body mass index，BMI)相关，生活方式干预后sCD163水平下降，代谢功能障碍改善。sCD163和LPS可作为超重和肥胖病人NAFLD严重程度诊断和分级的非侵入性工具[54]。有研究认为肥胖与慢性低度炎症有关[55]，会增加胰岛素抵抗、代谢综合征和2型糖尿病的风险。这种炎症与脂肪组织、骨骼肌和肝脏中活化的巨噬细胞数量增加有关，这些巨噬细胞产生并释放出炎性细胞因子，例如IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1。 因此，在肥胖者和糖尿病病人中sCD163浓度升高[56]。与未怀孕的女性相比，在妊娠期间，高水平的sCD163和肥胖是早产、先兆子痫[57]、妊娠糖尿病等不良妊娠结局的危险因素[58]。

在2型糖尿病中，sCD163的浓度与糖代谢参数如糖化血红蛋白、空腹血糖和胰岛素抵抗显著相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，与C反应蛋白呈正相关[59]。同时胰岛素抵抗可增强动脉血管的动脉粥样硬化过程；巨噬细胞泡沫细胞是动脉粥样硬化炎症机制的重要参与者，与颈动脉内膜中层厚度有关，与冠状动脉粥样硬化的疾病和环氧合酶-2(COX-2)多态性独立相关[60]。因此，sCD163在糖尿病病人及动脉粥样硬化病人中均升高，对于心血管病预测有重要的作用。

有研究显示，与对照组和慢性冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)病人相比，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)病人的sCD163水平和sCD163/可溶性TWEAK(sTWEAK)比值更高(P均<0.000 1)，这两项指标有望成为CAD和ACS的诊断指标[61]。但在ACS和非心脏性急性胸痛病人中sCD163的水平差异无统计学意义。一项马拉松运动员的研究显示，赛后血浆sTWEAK水平显著降低，sCD163水平升高，IL-6和sCD163水平与心肌损伤肌钙蛋白I和N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)之间存在正相关。相反，sTWEAK与IL-6和NT-proBNP呈负相关[62]。同样在周围动脉疾病(PAD)病人中，与健康对照相比，发现PAD病人sCD163升高并且sTWEAK血浆浓度降低，两者呈负相关，因此，提出了sCD163/sTWEAK作为PAD病人的潜在生物标志物[63]。考虑与巨噬细胞向血管中迁移的增加以及CD163的表达促进了sTWEAK的摄取相关，此处的sCD163可以考虑为膜结合CD163脱落于血液中形成[18，63]。但sTWEAK不能反映PAD的严重性[64]。此外，sCD163与心力衰竭射血分数降低病人的不良预后相关。

2.5 自身免疫性疾病 巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)是风湿病学专家用来描述系统性炎性疾病，常见的有特发性关节炎和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)。组织病理学显示CD163阳性的吞噬细胞对MAS诊断既不敏感也不特异，使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆sCD25和sCD163，两者均升高，提示sCD25和sCD163对MAS的检测更加敏感[64-65]。sCD163可作为SLE相关MAS的生物标志物[66]，在急性情况下，低于10 mg/L的sCD163水平可以高度确定性地排除MAS[65]。对MAS类似的高炎性反应状态的埃博拉病毒病(Ebola virus disease，EVD)病人评估显示，巨噬细胞激活的sCD163而不是T细胞活化的sCD25与严重和致命的EVD相关，表明宿主巨噬细胞激活致使EVD发病，定向抗炎治疗可能对EVD的治疗有益[67]。在相关的原发性干燥综合征病人中可以利用sCD163辅助SLE的诊断[68]。此外，血清sCD163可能是预测多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺病严重程度和预后的潜在生物标志物[69]。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关的血管炎是一种慢性复发和缓解的自身免疫性疾病，尿可溶性CD163(usCD163)已被提议作为活动性肾血管炎的生物标志物。研究显示急性血管炎病人的usCD163浓度显著高于缓解期病人，是检测活动性肾血管炎的准确生物标志物，可能有助于指导ANCA相关性肾小球肾炎的免疫抑制治疗[70]。同样活动性狼疮性肾炎病人的usCD163水平也升高，治疗后下降，有助于监测狼疮性肾炎对治疗的反应[71]。另外，usCD163在肾小球病变中均明显升高，尤其在弥漫性增生性肾小球肾炎中，并且与细胞新月形形成显著相关，在区分疾病病因方面表现出更好的诊断性能[72]。据报道偶发性嗜中性粒细胞肉芽肿性皮炎(paroxysmal neutrophil granulomatous dermatitis，PNGD)与ANCA相关的血管炎有关，包括肉芽肿伴多血管炎(granuloma with polyangiitis，GPA)和显微镜下的多血管炎。 在1例与GPA相关的PNGD病人研究中，血清sCD163水平升高，激素治疗后降至正常范围，考虑M2巨噬细胞可能在与GPA相关的PNGD的发病机制中起作用[73]。

2.6 癌症 全球范围内，癌症的发病率逐年增加，大多数的实体瘤被肿瘤相关的巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)浸润，有很高浓度的CD163，但临床上关于sCD163作为肿瘤的评估标记的疾病较少[6]。研究表明血清sCD163水平升高与其预后不良有关[74-75]。 然而，有研究显示血清sCD163水平与肿瘤的预后无关[76-77]，而与之矛盾。已有研究表明，例如卵巢癌、肝癌、多发性骨髓瘤和白血病中，sCD163被确定为这些癌症的阴性预后因素。肝细胞癌晚期病人的sCD163水平高于病情稳定和消退的病人，可作为分期预测标志物[75]。多发性骨髓瘤病人大剂量化疗(HDT)治疗(大剂量美法仑加自体干细胞支持)后sCD163水平降低但与HDT无关。在胃癌和上皮性卵巢癌中，较高水平的sCD163与较高的肿瘤分期有关[78]。在一项肝细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤研究中表明SCD163与其分期无关[79]。在急性粒细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)病人中sCD163含量升高，但在M4和M5中未见此现象。sCD163已确立为免疫组织化学检测鼻咽癌、大肠癌的重要诊断工具[80-81]，是黑色素瘤总生存的独立标志，但其水平与黑色素瘤的特异性存活无关，表明sCD163与合并症或一般易感性有关[6]。在皮肤癌中，CD163+TAM释放sCD163和几种促炎性趋化因子(CXCL5、CXCL10、CCL19等)，与其他免疫抑制细胞一起诱导免疫抑制肿瘤微环境[82]。与健康供体相比，乳腺Paget病病人的sCD163水平明显增加，肿瘤切除后血清sCD163水平明显降低[83]。

2.7 其他疾病 高雪氏病是一种遗传性的溶酶体贮积病，该病的特征是巨噬细胞在体内大量积聚了葡萄糖脑苷脂，发现未经治疗的病人sCD163水平比健康个体高2～5倍，并且与疾病严重程度密切相关。在给予酶替代治疗后，sCD163水平显著下降。推测这里的sCD163是由巨噬细胞组织性脱落造成，因为TNF-α等促炎症细胞因子未增加[84]。

关于弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的研究发现，sCD163和DIC严重程度与D-二聚体密切相关，sCD163的诊断和预后预测能力与D-二聚体相当。这些发现突出了凝血与炎症之间的相关性，这可能与部分凝血酶由TACE/ADAM17激活介导和随后的巨噬细胞蛋白脱落形成有关[85]，包括TNF-α和sCD163。

在结核病中，发现sCD163水平略有升高，研究显示sCD163高于4 mg/L与低于4 mg/L的结核病病人相比，8个月的死亡率要高出4倍，其长期死亡率也受sCD163基线水平影响，表明sCD163反映了总体易感性[86]。在对利福平耐药的结核病病人中，sCD163水平降低，未来可能将其作为耐药性指标[87]。sCD163检测对结核性胸腔积液和恶性胸腔积液的鉴别诊断的敏感性和特异性分别为76.3%和85.0%[88]。

研究证明，艾滋病病毒感染者(people living with HIV，PLHIV)中超敏C反应蛋白(hs-CRP)、sCD14和sCD163的水平升高，经长期抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，cART)血小板线粒体含量降低，只有sCD163与血小板中线粒体含量的水平相关。sCD163与PLHIV的总死亡率和与人类免疫缺陷病毒(HIV)无关的合并症的发生率独立相关[89]。在HIV合并肺部感染的病人中，sCD163水平升高与单核细胞和巨噬细胞活化相关[90]。

此外，在患有牙周炎病人的龈沟液中sCD163水平显著增加，可作为牙周炎疾病的诊断标志[91]。血清sCD163水平可能是川崎病临床治疗的生物标志物，尤其是对静脉注射丙种球蛋白的反应性预测[92]。牛皮癣是一种慢性炎症性疾病，会影响皮肤和关节。与从健康个体获得的皮肤活检相比，观察到银屑病病人TNF-α、IL-1β、CXCL9以及可溶性形式的CD14和CD163水平升高，发现单核吞噬细胞在牛皮癣发病机制中的潜在作用[93]。肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)急性期病人的sCD163血浆水平显著高于恢复期和健康对照组(P<0.000 1)。严重/危重组sCD163血浆水平在急性期间高于轻度/中度组(P<0.000 1)，相关分析显示，sCD163水平与白细胞、血清肌酸、血尿素氮水平呈正相关，而与血小板水平呈负相关[94]。而在麻疹感染者中，sCD163水平与天冬氨酸氨基转移酶、白细胞计数和中性粒细胞比率呈正相关，与淋巴细胞百分比呈负相关[95]。在高热病人中，登革热组sCD163血清水平显著升高，重症登革热组sCD163水平高于非重症登革热病组，证实了巨噬细胞活化在登革热发病机制中的作用[96]。患有炎症性肠病病人sCD163水平高于肠易激综合征病人(P=0.042)，但与炎症性肠病治疗效果无关[97]。多囊卵巢综合征病人的sCD163水平明显升高，且检测到sCD163与总睾丸激素、总胆固醇和黄体生成素呈正相关[98]。

3 小 结

sCD163在不同疾病中均有不同程度的升高，与疾病的诊断、严重程度、进展、预后及死亡率相关，是一种潜在的生物标志物，但是对于每种疾病的作用机制及介导的分子仍不完全清楚，同时sCD163在临床中的应用也甚少，所以，需要进行更多高质量的研究，使sCD163更好地服务于临床。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。