血管性痴呆的中西医研究进展

向 岁，王 平，石和元

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是指各种脑血管病引起的一种阶梯式进展、波动病程、获得性智能损害和认知障碍综合征，发病机制一般认为是脑血管病或其危险因素引起的病变或病变损害了脑组织，导致记忆、语言、注意和执行功能等高级认知功能的受损[1]。病人临床表现以记忆减退和认知功能障碍为主要特征，并伴有语言、情感和人格障碍，严重者生活常常不能自理。据统计，65岁以上老年人群中，VaD的患病率为1.50%[2]，是继阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)之后的第二大痴呆类型，属于一种早期可逆性的痴呆类型。VaD不仅严重影响病人的生活质量，给家庭和社会也带来了巨大的精神和经济负担，如何有效地防治VaD的发生和发展已成为国内外医学界的重要研究课题。近年来，随着国内外研究的深入，在中医病因病机、西医发病机制及中西医治疗等方面有较多新的研究成果，现对VaD相关内容进行综述，旨在为其早期诊治与干预以及后期进一步的研究提供一定参考。

1 VaD中医病因病机

VaD属中医“痴呆”“呆病”“善忘”等范畴，基本病机为髓减脑消，神机失用，病位在脑，与心肝脾肾的脏腑功能失调关系密切，属本虚标实，以脏腑虚损、气血不足为本，痰、瘀、热毒为标，痰瘀常胶结为病，形成痰瘀互结之证，日久蕴化热毒，贯穿VaD发生发展的始终。

1.1 本虚——脏腑虚损、气血不足 《类证治裁》言：“脑为元神之府，精髓之海，实记性之所凭也，老人健忘者，髓海渐空也”。说明脑记忆功能的正常发挥有赖于脑髓的充养和化生。张会芹等[3]认为VaD的本虚以脏腑功能虚损、气血不足为主，进而演变致痰、瘀、浊、毒之标实。《素问·玉机真脏论篇》有云：“脾为孤脏，中央土以灌四傍”，脾胃乃气血生化之源，脾胃正常发挥其运化水谷精微的功能，脑髓、脑神得到后天水谷精微的化生和充养，则能发挥其正常的记忆和认知功能。胡玉萍等[4]从脾胃立论，认为脾胃功能在VaD的整个病理过程中占主导地位，能养五脏、生气血、化痰瘀，其总的病机为本虚标实，本虚为五脏虚损尤其是脾肾亏虚。《灵枢·经脉篇》有云：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，肾精是化生充养脑髓的先天物质基础，肾虚无以充养脑窍，导致大脑失养，则表现出记忆力差、认知功能障碍。刘敬霞认为VaD的主要病机是肾虚、血瘀脾虚痰阻，故治疗强调补肾活血、健脾化痰为主[5]。王玮等[6]亦认为VaD的基本病理机制是肾虚、血瘀、痰阻。李东垣的《脾胃论·省言箴》有言：“气乃神之祖，精乃气之子，气者，精神之根蒂也”，精血同源，可知精、气、血充足，才能更好地发挥认知功能，《灵枢·邪气脏腑病形》篇指出：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍”；王清任《医林改错·脑髓》曰：“灵机记性在脑者，因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者化而为髓，由脊髓上行入脑名曰髓海”。说明全身之气血皆灌注于脑，记忆等认知功能方可正常发挥，故脏腑虚损、气血不足为VaD发病的重要病机基础。

1.2 标实——痰、瘀、热毒 VaD的发生不仅与脏腑虚损、气血不足有关，而且与脏腑虚损产生的痰瘀热毒有关，痰浊注于血脉，壅塞脉道，血流受碍，脉络失畅，加之脏腑虚损，元气亏虚，无力推动血液运行，瘀血遂生，痰瘀交结，久聚蕴化热毒，阻于清窍，脑络失和，阻蔽神明而发为VaD。吴秀芹等[7]认为VaD的病理关键是瘀血阻滞伴痰浊蒙窍，致脑络不通；VaD发生及演变的重要环节以痰瘀阻滞日久，蕴而化热，终致化毒而损髓为主。马青等[8]认为VaD的病因病机是肾精亏虚，痰瘀互结，久滞不化而阻滞络脉，最终酿生浊毒，败坏脑络。国医大师邓铁涛教授认为VaD病位在脑，与五脏关系密切，基本病机是以脾气虚为本，痰瘀邪实、痹阻脑络为标，最终导致髓减脑消而神机失用[9]。可见，VaD是在脏腑虚损、气血不足的基础上，酿生痰瘀，痰瘀互结，蕴积日久化生热毒，损坏脑络、脑髓，致神明失用而发病。

2 VaD现代医学病理及发病机制

血管性认知障碍分类共识研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study，VICCCS)认为VaD的主要表现形式可分为皮质下缺血性血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVaD)、中度或皮质性痴呆、脑卒中后痴呆(post stroke dementia，PSD)和混合性痴呆4个主要亚型，且可以根据各自的神经退行性病变进行细分[10]。腔隙性脑梗死和微梗死是50%以上老年缺血性VaD病人最常见的神经病理学特征[11]。有研究表明，与严重脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)相关的大脑皮质微梗死可能是VaD的主要病理基础[12]。

2.1 胆碱能系统受损 胆碱能系统参与大脑记忆和存储信息，而乙酰胆碱是参与认知功能的重要递质。反复的脑缺血、缺氧损害脑内海马环路的胆碱能通路，是VaD发生的重要机制之一。有研究发现皮质下VaD中的宾斯旺格(Binswanger)型的病人认知障碍程度可能与其白质病变中胆碱能通路的受损程度有关[13]。郭明冬等[14]通过临床试验发现，健脑活血方可以有效提高轻度VaD病人的认知能力和日常生活能力，并可提高轻度VaD病人的乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)及胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)活力，降低乙酰胆碱酯酶(acetylcholin esterase，AchE)活性。

2.2 突触改变 在VaD的发病早期就存在突触结构和功能的受损。有动物实验证实加减薯蓣丸可以上调突触相关蛋白突触素(synaptophysin，SYP)、突触后密度蛋白-95(postsynaptic density protein-95，PSD-95)、微管相关蛋白-2(microtubule associated protein-2，MAP-2)的表达，以保护缺血条件下的神经突触，使突触可塑性增强，并促进突触的再生，进而可以改善VaD病人的认知功能[15]。复方丹参滴丸具有改善VaD大鼠的海马突触结构和突触蛋白Ⅰ表达的作用[16]。

2.3 兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)等，其突触后膜受体可分为NMDA受体(如离子型谷氨酸受体、天冬氨酸受体等)和非NMDA受体(如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体、代谢型谷氨酸受体等)。NMDA受体调节Ca2+内流，非NMDA受体调节Na+及Cl-内流。在脑缺血的急性期，NMDA受体经谷氨酸激活后，细胞外Ca2+大量内流，引发细胞死亡[17]。研究发现涤痰汤可降低VaD大鼠模型海马区NMDA受体及Glu的表达量，减轻兴奋性氨基酸的毒性作用[18]。

2.4 氧化应激 氧化应激是指脑缺血期间氧化与抗氧化作用失衡，导致中性粒细胞炎性浸润，产生大量氧自由基。研究显示，高血压、糖尿病、高胆固醇血症和高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化、心血管疾病和脑卒中发生的重要危险因素，也是VaD的重要危险因素[19]。氧化应激不仅与VaD有关，而且还与这些危险因素相关。氧化应激是脑卒中相关神经元损伤和认知功能障碍的介质，缺血性脑卒中病人血浆活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平高，ROS在调节脑灌注和血脑屏障的通透性方面具有广泛的意义[20-22]。

2.5 炎性反应机制 脑缺血缺氧后常伴有炎性反应的发生，参与炎性反应的细胞因子主要包括白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)和集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)。研究发现脑心通胶囊联合盐酸美金刚治疗VaD可明显抑制机体的炎症反应，并能显著降低病人血清C反应蛋白(CRP)、IL-1β、IL-6、TNF-α水平[23]。化瘀通络灸法治疗皮质下血管性痴呆 (subcortical vascular dementia，SVaD)大鼠，可改善大鼠的认知功能，降低大鼠额叶皮质下白质的TNF-α、IL-1β含量[24]。

2.6 遗传机制 在VaD的遗传机制中涉及多个基因，亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T和A1298C(rs1801133和rs1801131)多态性与血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平有关，参与VaD的发病机制，rs1801133t和rs1800795c等位基因的存在使VaD的发生率提高了3.7倍[25]。NOTCH3基因内的突变会导致常染色体显性遗传性皮层下梗死和白质脑病(cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)[26]，而CADASIL是VaD的病因之一，因此，NOTCH3基因与VaD的发病机制密切相关。有研究证实，氧化应激和载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)ε4等位基因与脂质代谢的显著变化有关，进而与多种神经退行性疾病和衰老有关，APOE ε4与VaD发病风险增加之间也有一定关系[27]。

3 VaD中西医治疗

3.1 中医辨证治疗 中医辨证论治VaD疗效显著，其临床表现多虚实夹杂，常见证型为肾精亏虚证、脾肾两虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证等，总的治则为补虚泻实、标本兼顾，在补益脏腑虚损的同时，兼顾祛痰活血、清热解毒。有研究以滋补肾精、开窍化痰、活血化瘀为基本原则，治疗VaD的肾精亏虚合并痰瘀互结证，临床多选用地黄饮子和通窍活血汤加减[28]。文跃强等[29]通过中医传承辅助平台软件发现VaD的用药性味以苦、温、燥、泄为先，提示痰瘀化热是VaD的主要病机；用药频次反映了化痰息风、活血化瘀、滋补肝肾、解毒泻浊的治疗原则。马小顺等[30]研究发现肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证是VaD的最常见证候，在临床实践中强调以补肾、活血、化痰治法为主，而补肾填精对改善VaD病人的记忆力显得更为重要。赵欢等[31]通过临床试验观察发现以当归补血汤为代表的益气生血法治疗VaD优于传统的补肾填精法，可以改善病人的生活能力和认知功能，特别是在改善病人的延迟记忆方面，比传统补肾填精法的疗效更优。赵凰宏等[32]在治疗肝阳上亢合并瘀血阻络型VaD时，常采用天麻钩藤饮合桃红四物汤进行加减，具有明显改善病人日常生活能力和认知功能的作用，并且副作用小。张伯礼教授根据VaD病情演变特点将其病程分为平台期、波动期和下滑期，进行分期辨证论治，平台期以治本为主，培本固元，延缓病程进展；波动期注重祛标实，消除或减轻病理因素的破坏作用；下滑期则以治毒为先，扶正祛邪，标本兼治，阻止病情阶梯样下滑；张伯礼教授分期论治VaD的学术观点对临床治疗VaD有重要指导意义[33]。

3.2 针灸治疗 针灸在预防和治疗VaD中的作用已引起广泛关注，根据症状采用辨证选穴，穴位多集中于头面部，以百会、四神聪、神庭为主，循经取穴以督脉、胆经、胃经为主，特定穴以交会穴和五输穴为主，同时根据兼证配以四肢部的腧穴[34]。张玉莲教授针对VaD虚、痰、瘀的病机特点，以益肾化浊法为基础，创立了调神益智针法，采用头、项、体针相结合的方式，头针取穴，额三针：神庭、头维(双侧)；顶三针：百会、四神聪(取督脉平行两穴)；颞三针：率谷(三向刺)；项针取穴，项三针：风府、风池(双侧)；体针取穴内关(双)、神门(双)、丰隆(双)、三阴交(双)，以上针法体现了醒脑和益智两种疗法的结合，治疗效果显著[35]。张庆萍教授治疗VaD根据病因进行施治，以脑为本，以补为先，以通为用，强调补肾以充髓、补脾以养脑、通络以聪脑，并结合整体治疗，强调调神之法；重用百会穴以疏通脑络，善加用原穴和八会穴来调补脏腑、充养血脉，并强调灸法来化瘀通经络、调畅气血[36]。高音来等[37]进行实验研究，将大鼠随机分为假手术组、模型组、西药对照组和调心通督针刺组(取穴：命门、大椎、风府、百会、神庭、水沟、内关、大陵、劳宫)，结果表明，调心通督针刺法能显著改善VaD大鼠的学习记忆能力，其作用机制可能与上调海马组织血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-1(Ang-1)蛋白的表达，诱导血管新生有关。姚婷婷等[38]认为VaD病因为虚为瘀，年老肾亏，髓海空虚，痰瘀互阻，脑脉不通，为本虚标实之证，治疗以化瘀通络、填精益髓为主，采用化瘀通络灸治疗VaD病人，可改善VaD病人的认知功能与日常生活能力，增加VEGF、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，保护受损的血管及神经元。

3.3 西医治疗

3.3.1 胆碱酯酶抑制剂 目前临床上常用的胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲和卡巴拉汀。多奈哌齐是具有可逆性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，能增加细胞突触间的乙酰胆碱浓度，盐酸多奈哌齐片可显著改善VaD病人简易智能精神状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)评分和日常生活能力(Activities of Daily Living，ADL)评分[39]。加兰他敏是一种可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂和尼古丁受体调节剂，在加兰他敏治疗VaD病人中，CO2测试皮层含氧血红蛋白明显减少，影响了CO2测试中的血管反应性[40]。石杉碱甲是一种耐受性良好的药物，可以显著改善VaD病人的MMSE评分和ADL评分[41]。卡巴拉汀同时具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，特别有益于改善皮质下VaD病人的执行功能障碍[42]。

3.3.2 NMDA受体拮抗剂 美金刚是一种中度亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂，可通过增加海马区突触素和丝切蛋白表达来改善脑低灌注所致认知功能受损[43]。陈永衡等[44]通过临床研究发现盐酸美金刚片有助于促进VaD病人认知功能的改善，对氧化应激水平及脑血流动力学的改善也具有积极作用。

3.3.3 抗氧化药物 丁苯酞具有提高脑血管内皮一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，抑制氧自由基及提高抗氧化酶活性等多种作用，可改善脑能量代谢，抑制神经细胞凋亡，能显著改善缺血性神经功能损伤，促进病人功能恢复[45]。丁苯酞能够抵抗氧化损伤，使VaD病人丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平降低、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平上升，对临床痴呆评定(CDR)评分、MMSE评分、ADL评分、总有效率均有改善[46]。其他抗氧化剂(如维生素C、维生素E、B族维生素等)亦可使自由基减少，保护神经细胞，可作为VaD的治疗手段之一[17]。

3.3.4 钙通道阻滞剂 尼莫地平是双氢吡啶类钙通道拮抗剂，易通过血脑屏障，呈脂溶性，在脑内能达到较高的浓度，通过阻断细胞膜上的钙离子通道，减少细胞外钙进入细胞内，还可增强线粒体和内质网等钙库的摄取和储存钙作用，明显降低神经细胞钙超载，对于缺血的神经细胞具有重要的保护作用[47]。一项Meta分析显示尼莫地平对VaD病人精神智力水平和日常生活活动能力的改善作用均优于甲磺酸双氢麦角毒碱，与盐酸多奈哌齐的疗效无差异[48]。

临床常采用中西医结合方式，一项Meta分析发现，通窍活血方联合西药治疗VaD比单纯西药治疗更有效[49]。刘雪辉等[50]通过临床试验发现天智颗粒联合盐酸多奈哌齐片治疗VaD效果优于单独使用盐酸多奈哌齐片，天智颗粒对盐酸多奈哌齐片治疗有协同、增效的作用，其作用机制可能与促进神经元的修复、抑制其胶质细胞的增生和调控神经细胞膜磷脂代谢有关。

4 小 结

近年来，中西医在VaD的研究中取得较大进展，积累了很多具有重要参考价值的临床和实验资料，对临床治疗已提出较多积极有效的治疗方法，使更多的VaD病人从中受益，减轻了病人、家庭乃至社会的负担。然而，到目前为止，对于VaD，无论是中医学的病因病机，还是现代医学的病理发病机制，都没有定论，因此，尚没有一致认可的VaD治疗方案，仍需要广大医者进一步进行更多的实验与临床研究。今后有必要对VaD的中医病因病机、辨证分型等开展更加深入的研究，不断探索中西医结合新疗法，研发针对VaD的特效药物，延缓VaD发生发展进程。