慢性移植物抗宿主病致重症眼表损伤3例

丛林 夏一萍 董燕玲 程钧

1山东第一医科大学附属青岛眼科医院 山东第一医科大学附属眼科研究所山东省眼科学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，青岛266071；2青岛市中医医院 青岛市海慈医院眼科，青岛 266033

例1，患者，男，48岁，因左眼反复发红、磨痛、视力下降2个月及热泪溢出感4 d于2017年1月13日在山东第一医科大学附属青岛眼科医院就诊。患者1年前因骨髓异常增生综合征在外院接受异体骨髓干细胞移植术，术后早期出现脾脏排斥反应，应用抗排斥药物后病情稳定，半年前停药。眼科检查：右眼视力0.1，矫正视力0.2，眼压17 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，球结膜充血，角膜上皮粗糙，晶状体密度增高，其余未见明显异常；左眼视力0.05，不能矫正，眼压T-1，球结膜明显充血，角膜中央穿孔，白色分泌物附着，角膜基质水肿，KP(-)，前房浅，前房闪辉(+)，瞳孔欠圆，晶状体密度增高，位置前移，眼内窥不入(图1)。左眼溪流试验(+)，角膜刮片未见微生物生长。Schirmer Ⅱ试验：右眼3 mm/5 min，左眼4 mm/5 min。诊断：左眼角膜穿孔；双眼干眼(继发性)；慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease，cGVHD)，入院后使用抗细菌和抗炎滴眼液及人工泪液点眼。2017年1月14日行左眼穿透角膜移植术(penetrating keratoplasty，PKP)，术后佩戴角膜绷带镜。病变角膜细菌培养示克氏库克菌生长，药物敏感性试验示对左氧氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、夫西地酸敏感。术后全身应用氢化可的松注射液150 mg静脉滴注，左眼局部应用质量分数0.5%左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液和眼膏、体积分数20%自体血清、质量分数0.3%玻璃酸钠滴眼液，角膜上皮修复后加用他克莫司滴眼液抑制排斥反应；右眼用0.1%氟米龙滴眼液代替妥布霉素地塞米松滴眼液和眼膏，其他药物同左眼。出院眼科检查：右眼视力0.3，矫正视力0.6，球结膜轻度充血，角膜上皮略粗糙。左眼视力0.05，不能矫正，球结膜轻度充血，角膜植片轻度水肿，角膜上皮完整(图1)。术后1个月左眼角膜植片上皮缺损，调整局部用药后未修复，2017年3月2日再次入院。左眼视力0.04，不能矫正，球结膜轻度充血，角膜植片中央轻度混浊，上皮缺损4 mm×3 mm。Schirmer Ⅱ试验：右眼5 mm/5 min，左眼1 mm/5 min。角膜刮片无微生物生长。激光扫描共焦显微镜检查示病灶区大量炎性细胞浸润。诊断：左眼角膜植片溃疡；左眼PKP术后；双眼干眼(继发性)；cGVHD，局部用药同右眼出院前，症状无明显缓解，2017年3月3日行双眼下泪点栓塞，角膜仍无明显修复。2017年3月6日行左眼睑缘粘连术，上下睑缘中内、中外1/3做睑缘创面永久性缝合，病情稳定后出院，1周后拆除皮肤缝线，角膜上皮愈合。

例2，患者，女，37岁，因双眼干涩、磨痛、视力下降5个月，热泪溢出 8 d于2016年6月30日入院。患者10个月前因白血病于外院接受异体造血干细胞移植术，术后5个月出现皮肤、口腔、肝脏排斥反应，全身应用抗排斥药物治疗。眼科检查：右眼视力数指/眼前，眼压T-1，球结膜轻度充血，结膜囊黏液性分泌物，上下睑板腺开口阻塞，角膜中央偏下方穿孔，虹膜嵌顿前粘连，周边角膜水肿，前房浅，瞳孔欠圆，晶状体透明，眼内窥不清。左眼视力手动/20 cm，不能矫正，眼压及眼表表现同右眼，前房消失，眼内窥不清(图2)。双眼溪流试验(+)。诊断：双眼角膜穿孔、睑板腺功能障碍、干眼(继发性)；cGVHD。右眼结膜囊分泌物培养可见表皮葡萄球菌生长，对加替沙星、夫西地酸敏感；左眼屎肠球菌生长，对加替沙星、夫西地酸、万古霉素敏感。入院后局部以敏感抗生素及人工泪液点眼，于2016年7月5日和12日分别在眶下神经联合睫状神经阻滞麻醉下行左眼PKP+虹膜周边切除+前房角粘连分离术和右眼PKP+前房角粘连分离术，术后佩戴角膜绷带镜，全身应用氢化可的松注射液100 mg静脉滴注，以加替沙星、0.1%氟米龙、0.1%玻璃酸钠滴眼液和20%自体血清点眼，双眼角膜上皮部分愈合，术后1周局部加用环孢素滴眼液(他克莫司不耐受)，术后2周患者血常规异常，返回当地医院治疗。出院时眼科检查：右眼视力0.2，角膜上皮缺损约6 mm×5 mm；左眼视力0.1，角膜上皮缺损约6 mm×6 mm。双眼眼压Tn，角膜植片轻度水肿。出院后于当地医院复诊，角膜上皮未愈合，于2016年8月8日再次来诊，右眼视力0.05，左眼视力0.1，双眼球结膜轻度充血，可见黏液性分泌物，角膜植片轻度水肿，右眼和左眼角膜上皮缺损面积分别为5 mm×4 mm和6 mm×7 mm(图2)。Schirmer Ⅱ试验：右眼5 mm/5 min，左眼6 mm/5 min。诊断：双眼角膜植片溃疡；双眼PKP术后；双眼干眼(继发性)；双眼并发性白内障；cGVHD。给予20%自体血清及加替沙星和环孢素滴眼液、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶点眼，佩戴角膜绷带镜，于2016年8月10日行双眼下泪点栓塞，患者仍自觉双眼异物感，角膜植片上皮未修复，于2016年8月11日行双眼睑裂缝合术。结膜囊分泌物培养示嗜麦芽糖寡养单胞菌生长，对加替沙星、夫西地酸、头孢他啶敏感，加用夫西地酸滴眼液点眼，1周后拆除缝线，双眼角膜植片上皮基本修复，返回当地调整全身用药。电话随访得知该患者发生葡萄膜炎，当地医院具体治疗情况不详。

例3，患者，女，22岁，因骨髓移植术后8年余、双眼视力下降5年于2015年7月25日入院。8年前因急性单核细胞白血病于外院行异基因骨髓干细胞移植术，术后全身病情基本稳定。5年前出现双眼异物感、畏光和视力下降，当地医院采用抗炎药物和人工泪液点眼，症状无缓解。右眼逐渐出现下方转动受限，1年前发现上方睑球粘连及肉芽组织增生。眼科检查：右眼视力手动/眼前，球结膜轻度充血，可见分泌物，上方睑球粘连并累及角膜上方3/5，中央偏下方血管膜覆盖，眼内窥不清，眼球各方向转动受限(图3)。左眼视力0.2，矫正0.7，泪河窄，泪膜多量脂质附着，上、下睑板腺开口阻塞，球结膜轻度充血伴分泌物。双眼眼压Tn，Schirmer Ⅱ试验双眼均3 mm/5 min。诊断：右眼睑球粘连；双眼睑板腺功能障碍：双眼干眼(继发性)；cGVHD。结膜囊分泌物培养示右眼表皮葡萄球菌生长，对加替沙星、夫西地酸、左氧氟沙星敏感。入院后给予敏感抗生素滴眼液、糖皮质激素滴眼液、人工泪液点眼。于2015年7月27日行右眼结膜囊成形+睑球粘连分离+穹隆成形+同种异体角膜缘干细胞移植术，术后全身应用氢化可的松注射液100 mg静脉滴注，右眼采用0.5%左氧氟沙星、0.1%氟米龙、0.3%玻璃酸钠滴眼液及20%自体血清点眼，1周后给予他克莫司滴眼液点眼。左眼局部用药同右眼。于2015年8月4日出院，右眼视力手动/眼前，角膜及球结膜表面与异体角膜缘细胞载体羊膜贴合好，上皮完整，羊膜下少量积血，眼内窥不清，眼球活动无明显受限(图3)。左眼表现同入院时检查。患者出院后视力最佳达0.05，双眼反复充血和异物感，上方睑球粘连复发，角膜表面新生血管长入，于2016年2月12日入院。眼科检查：右眼视力0.02，笔式眼压计测量眼压20 mmHg，上方睑球粘连累及角膜缘，球结膜轻度充血，全角膜浅层新生血管膜形成，散在角膜浅层瘢痕，右眼下转受限(图4)。左眼查体同前。Schirmer Ⅱ试验：右眼2 mm/5 min，左眼4 mm/5 min。给予抗生素滴眼液和人工泪液点眼，于2016年2月15日行右眼准分子激光治疗性角膜切削+羊膜移植术，术后全身及局部用药同前。于2016年2月20日出院，右眼视力数指/10 cm，角膜表面羊膜贴附，角膜透明度尚可(图4)。左眼查体同前。出院后患眼羊膜融解，最佳视力达0.2，但仍存在结膜充血和异物感，上方再次睑球粘连(图5 A)，于2017年11月19日入院。眼科检查：右眼视力数指/眼前，眼压Tn，上方睑球粘连累及约1/2角膜，下方角膜透明，少量新生血管长入，右眼转动受限(图5 B)。左眼查体同前。Schirmer Ⅱ试验双眼均1 mm/5 min。结膜囊细菌培养结果(-)。于2017年11月22日行右眼眼表重建+结膜囊成形+同种异体角膜缘干细胞移植+下穹隆成形+睑球粘连分离术，术后用药同前。出院时右眼视力数指/眼前，上方睑球粘连分离，角膜表面异体角膜缘细胞载体羊膜贴附好，羊膜下少量积血，角膜缘新生血管长入，角膜基质混浊，眼内窥不清(图5)，眼球下转部分受限。左眼检查同入院。随访中发现右眼上方再次睑球粘连，累及全角膜，眼球转动受限，未再次接受手术。

图1 例1患者左眼角膜移植手术前后眼前节检查 A：术前眼前节照相 B：术前荧光素钠染色 C：术后眼前节照相 D：术后荧光素钠染色 图2 例2患者双眼角膜移植手术前后眼前节检查 A：右眼术前眼前节照相 B：左眼术前眼前节照相 C：右眼术后眼前节照相 D：左眼术后眼前节照相 E：右眼术后荧光素钠染色 F：左眼术后荧光素钠染色 图3 例3患者第1次手术前后眼前节表现 A：右眼术前眼前节照相 B：左眼术前眼前节照相 C：右眼术后眼前节照相 D：右眼术后荧光素钠染色 图4 例3患者第2次手术前后眼前节照相 A：术前可见角膜表面新生血管长入，上方穹窿部睑球部分粘连 B：术后角膜表面血管膜已去除，羊膜贴附好 图5 例3患者第3次手术前后眼前节表现 术前可见右眼上方睑球粘连，遮盖瞳孔区；术后角膜基质部分血管长入，上睑穹隆可见瘢痕 A：右眼随诊期间眼前节照相(2017.6) B：右眼术前眼前节照相(2017.11) C：右眼术后眼前节照相 D：右眼术后荧光素钠染色

讨论：cGVHD多发生在同种异体造血干细胞移植术后3个月以上，是一种累及皮肤、肝脏、眼、口唇、上呼吸道、食道等组织的多器官综合征[1-2]，60%以上患者出现眼部症状，以干眼、丝状角膜炎、角膜溃疡常见，但角膜穿孔、睑球粘连等较为少见。本文报道的例1和例3仅出现眼部刺激症状且较轻，病情进展缓慢；例2患者术后全身皮肤、口腔、肝脏出现排斥反应，口服他克莫司及糖皮质激素效果欠佳，眼部病情进展较快。cGVHD所致黏膜细胞、腺体损伤，引起口腔干燥及泪液分泌量减少。cGVHD导致胸腺损伤，引起CD4+T细胞负性选择缺陷，细胞因子功能失调，T细胞比例失衡[3]，患者全身及局部应用免疫抑制剂、糖皮质激素易引起固有免疫缺陷，致结膜囊菌群失调。本文报道的3例患者结膜囊细菌培养均为条件致病菌，因局部长期应用抗生素类药物致药物敏感性下降，易继发细菌性结膜炎、角膜溃疡或穿孔。3例患者致病菌均对加替沙星敏感性较好，与我院先前统计的眼部菌群分布及抗生素敏感性研究[4]结果一致，提示加替沙星更适于cGVHD患者围手术期应用。异基因造血干细胞移植术后患者的B细胞合成针对宿主自身的抗体攻击宿主皮肤黏膜，可导致组织黏膜损伤[5]，结膜病变多表现为瘢痕、睑球粘连等，与角膜缘干细胞和结膜杯状细胞损伤有关。例3患者反复发生严重睑球粘连，局部炎症反应重且持续存在，预后较差。

cGVHD伴眼表损伤患者以对症处理为主，可用人工泪液、自体血清点眼以润滑眼表，采用泪道栓塞保留泪液，佩戴角膜绷带镜减少局部刺激，避免角膜上皮损伤；他克莫司、环孢素及糖皮质激素滴眼液可抑制局部免疫炎症反应，改善泪液分泌功能[6]，他克莫司免疫抑制作用较环孢素更强，且没有糖皮质激素类药物升眼压作用，多作为首选；可用广谱抗生素滴眼液点眼以预防感染。角膜穿孔位于周边者可采用结膜瓣遮盖、羊膜移植术、睑裂缝合术等方法促使穿孔愈合，穿孔位于角膜中央区或较大时则选择PKP，以挽救患者眼球。眼表微环境较差眼易致术后角膜上皮愈合缓慢，甚至发生角膜植片融解或感染，睑裂缝合术可改善眼表环境，有助于角膜上皮修复。睑裂缝合可根据是否做睑缘创面分为临时性和永久性缝合，由于此类患者干眼明显，首选永久性缝合，待角膜上皮修复稳定3～6个月可打开睑裂。睑球粘连者对症治疗及手术治疗效果欠佳。

对于需手术干预的cGVHD重症眼表损伤患者，手术时机尚无统一标准，原则上以不存在全身各器官排斥反应、免疫指标稳定、肝肾功能正常时手术为佳，已出现角膜溃疡、角膜穿孔等可能导致眼球无法保存、永久丧失视功能的患者可在相应专业医生辅助下适当放宽手术指征，围手术期和手术中应密切监测患者全身免疫情况，降低术后并发症的发生风险。

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