二甲双胍联合胰岛素治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症对代谢指标的影响

郎琼 曹艳丽 王谦 霍美玲 徐月勤

随着现代快节奏生活以及饮食结构的改变,肥胖已经成为危害儿童健康的主要疾病之一,且发病率有着逐年上升趋势［1］。临床主要表现为皮下脂肪层丰厚,身体各部位均可有脂肪积聚,往往以腹部、大腿、上腹部等部为主,皮肤可有紫色肥胖纹、黑棘皮等表现,可伴有活动时气短或腿痛、行动笨拙等表现,体重超过同性别同身高正常儿均值或同身高健康儿平均体重［2］。值得注意的是肥胖本身可以增加胰岛素抵抗的风险,肥胖症患儿常伴有血浆胰岛素水平的升高,持续的高胰岛素则会导致心血管、生殖系统等的病变,甚至引起代谢综合征、高脂血症、高血压、2 型糖尿病等疾病的发生,对身体健康造成巨大影响［3］。高胰岛素又可促使脂肪组织中脂质的沉积,加重肥胖的发生。故而对肥胖症伴高胰岛素血症患儿应及时治疗,否则将最终演变为2 型糖尿病。二甲双胍为双胍类口服降血糖药,它通过提高胰岛素的敏感性抑制肝、肾过度的糖原异生,对肥胖和不肥胖的非胰岛素及依赖型糖尿病患儿均具有治疗效果［4］。甘精胰岛素作为临床中常用的治疗糖尿病的药物,其进入组织后,酸性产物被中和,进而形成细微沉积物,持续发挥胰岛素作用长达24 h,从而平稳的控制血糖。为寻找治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症的新方案,本研究选取2019 年12 月～2021 年3 月在本院内分泌科进行治疗的60 例肥胖症合并高胰岛素血症患儿作为研究对象,临床治疗时在常规长效胰岛素治疗基础上加用二甲双胍,并对其临床治疗效果进行观察,以期为该疾病提供更有效的治疗方法。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年12 月～2021 年3 月本院内分泌科收治的60 例肥胖症合并高胰岛素血症患儿作为研究对象,随机分为观察组和对照组,每组30 例。观察组男15 例,女15 例；年龄6～16 岁,平均年龄(11.58±2.34)岁。对照组男13 例,女17 例；年龄6～16 岁,平均年龄(11.26±2.29)岁。两组患儿性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。患儿均符合高胰岛素血症诊断标准：多食易饥、心悸、多汗、嗜睡、易怒,少数伴有感觉障碍,空腹胰岛素浓度＞15 mU/L［5,6］。

1.2 纳入标准 ①满足上述诊断标准者；②6～16 岁；③患儿监护人知情并均已签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①近6 个月内接受过其他治疗的患儿；②有心、肾、肝等慢性病的患儿；③因个人原因无法很好配合试验的患儿。

1.4 方法 对两组患儿及其家长进行健康教育,帮助他们调整患儿的生活、饮食习惯,保持合理的运动。①指导患儿清淡饮食、减少对热量的摄入。推荐的摄入食物有燕麦、荞麦、玉米以及菠菜、苦瓜等富含纤维素、维生素的食物,避免含糖量高的水果,减少零食的摄入。②改变进食行为,比如增加咀嚼次数,减慢进食速度。③适当运动,保证有氧运动30 min～1 h/d,比如慢跑、快走、跳绳等。

对照组睡前皮下注射长效甘精胰岛素［赛诺菲(北京) 制药有限公司,国药准字J20140052］0.3 U/(kg·次),1 次/d。观察组在对照组基础上口服盐酸二甲双胍片(石家庄以岭药业股份有限公司,国药准字H20054790),0.25～0.50 g/次,2 次/d。

两组患儿均治疗9 个月后观察疗效。

1.5 观察指标 比较两组患儿治疗前后BMI、WHR、血糖代谢指标(FPG、2 h PG、HbA1c)、血脂代谢指标(HDL-C、LDL-C、TG、TC)和药物不良反应发生率。①于治疗前、治疗9 个月后测量患儿清晨空腹状态下的体重、身高、腰围以及臀围,并计算两组患儿治疗前后BMI、WHR。BMI=体重/身高2,WHR=腰围/臀围。②采集患儿清晨空腹状态下静脉血,采用Olympus AU-1000 全自动生化分析仪检测患儿FPG、2 h PG,采用魁斗1 号高压液相免疫荧光色谱检测仪检测HbA1c,试剂盒购自北京利德曼生化技术有限公司。③采集患儿清晨空腹状态下静脉血,使用Olympus AU-1000 全自动化分析仪检测患儿HDL-C、TG、TC 以及LDL-C水平。④观察两组患儿治疗过程中药物不良反应发生情况,包括急性发热、恶心、腹痛、腹泻等。

1.6 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后BMI、WHR 比较 治疗前,两组患儿BMI、WHR 比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患儿BMI、WHR 均显著低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗前后BMI、WHR 比较()

表1 两组患儿治疗前后BMI、WHR 比较()

注：与对照组治疗后比较,aP＜0.05

2.2 两组患儿治疗前后血糖代谢指标水平比较 治疗前,两组患儿FPG、2 h PG、HbA1c 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患儿FPG、2 h PG、HbA1c 水平均显著低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后血糖代谢指标水平比较()

表2 两组患儿治疗前后血糖代谢指标水平比较()

注：与对照组治疗后比较,aP＜0.05

2.3 两组患儿治疗前后血脂代谢指标水平比较 治疗前,两组患儿TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组患儿TC、TG、LDL-C 水平显著低于对照组,HDL-C 水平显著高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后血脂代谢指标水平比较(,mmol/L)

表3 两组患儿治疗前后血脂代谢指标水平比较(,mmol/L)

注：与对照组治疗后比较,aP＜0.05

2.4 两组患儿药物不良反应发生率比较 两组患儿药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患儿药物不良反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

随着经济的发展、人们生活方式以及饮食结构的改变,儿童肥胖逐渐成为全球性的公共卫生问题,肥胖可以导致胰岛素生物作用被削弱,机体为维持正常的血糖水平,从而分泌过多胰岛素来控制血糖的稳定,易形成高胰岛素血症［7］。此外,高胰岛素血症还会促进脂肪细胞的增生,同时抑制脂肪细胞分解［8］。机体长期高负荷分泌胰岛素会导致胰岛素β 细胞的大量凋亡,最终导致血糖血脂的代谢紊乱及胰岛功能的损伤［9］。因此,治疗高胰岛素血症是治疗肥胖的关键环节。

众所周知,肥胖患儿往往体脂数及WHR 明显高于正常水平,研究表明,高BMI 及WHR 与胰岛素抵抗呈正相关,提示其伴发2 型糖尿病的风险增加。本研究中,治疗后,观察组患儿BMI(18.48±2.32)kg/m2、WHR(0.78±0.08)均显著低于对照组的(20.12±2.33)kg/m2、(0.91±0.05),差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示二甲双胍联用胰岛素治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症能够有效改善患儿的BMI 及WHR。这与姚友东等［10］的研究发现一致：28 例高胰岛素血症肥胖儿童给予二甲双胍治疗4 个月后,患儿的BMI 均明显下降。而肥胖患儿常存在脂质代谢紊乱,大量临床资料证实,肥胖儿童已发生动脉粥样硬化前期的相关病理改变,从而加重心血管系统疾病的发生风险。吴菲等［11］以107 例超重及肥胖的患者为研究对象,给予二甲双胍治疗6 个月后发现,患者TC、TG 及LDL-C均有明显下降,HDL-C 水平明显增高。本研究中发现肥胖患儿亦存在脂质代谢紊乱,经过治疗后,观察组患 儿TC(5.04±1.15)mmol/L、TG(2.12±0.65)mmol/L、LDL-C(2.38±0.79)mmol/L 显著低于对照组的(5.65±1.12)、(2.62±0.85)、(2.86±0.88)mmol/L,HDL-C(1.68±0.52)mmol/L 显著高于对照组的(1.29±0.43)mmol/L,差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示二甲双胍联用胰岛素治疗可有效改善患儿血脂代谢的紊乱,且效果优于单用胰岛素。二甲双胍本身并无减少体内脂肪堆积的作用,其主要是通过增加肌肉组织中葡萄糖的分解,减少葡萄糖能量的供应,从而增强肌肉组织对与脂肪的利用,以达到减轻体质量、降低血脂的作用［12,13］。联合用药效果更佳,考虑其可以促进患儿体内胰岛细胞胰岛素的分泌,有效缓解胰岛β 细胞的凋亡。正常的胰岛素分泌可促使TG 储存到脂肪细胞,促进脂肪酸的合成,减少脂肪的分解,从而降低血脂水平［7］。

此外,肥胖是发生2 型糖尿病的重要危险因素。肥胖患儿往往存在血糖指标的代谢紊乱,本研究中,治疗后,观察组患儿FPG(5.08±1.17)mmol/L、2 h PG(8.86±2.25)mmol/L、HbA1c(5.42±0.52)%均显著低于对 照 组 的(5.74±1.12)mmol/L、(10.01±2.14)mmol/L、(6.04±0.75)%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示二甲双胍联用胰岛素治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症可有效降低患儿的血糖水平。章智［14］对40 例2 型糖尿病患者给予二甲双胍联合预混胰岛素治疗,结果发现,联合治疗组患者FPG、2 h PG、HbA1c 等血糖指标下降更明显,效果优于单一用药。均与本次研究结论存在一定的相似之处。原因在于二甲双胍可以抑制肝糖异生,同时促进肌肉等外周组织利用葡萄糖,从而降低肠道对于葡萄糖的吸收［15,16］。胰岛素可以利用糖提供有利的条件,又能促进葡萄糖激酶(肝内) 和己糖激酶(肝外)的活性,同时增加葡萄糖的利用速率并能抑制葡萄糖的再次生成,从而降低血糖水平并改善胰岛素抵抗［17-20］。因观察组治疗后各项血糖代谢指标均低于对照组,作者认为二甲双胍联用胰岛素的降血糖效果优于单用胰岛素治疗。

另外在不良反应观察中,两组患儿均无明显不良反应的发生,治疗过程中个别患儿有腹痛、腹泻的发生,但均为一过性,较快恢复。两组患儿药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。可见在治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症过程中加用二甲双胍并不会明显的增加不良反应,证明二甲双胍联用胰岛素治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症具有较高的安全性。

综上所述,二甲双胍联用胰岛素治疗小儿肥胖症合并高胰岛素血症可有效改善患儿血糖及血脂紊乱,临床应用安全,具有临床推广应用价值。