二维超声剪切波弹性成像对慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的评估价值

刘小伟 秦文羚 陈 敏 陈雪梅 顾 文 杨丽华

上海市东方医院吉安医院超声诊断科，江西吉安 343000

肝硬化作为慢性肝脏疾病的终末期表现，是目前临床上常见的肝脏疾病，其发病主要由于病毒性肝炎、酒精性、血吸虫性、胆汁淤积性等原因引发[1]。根据有关文献显示，我国约有77%的肝硬化患者发病原因为慢性乙型肝炎病毒，其中慢性乙型肝炎患者约有2 000 万～3 000 万[2-3]。因此，对慢性乙型肝炎患者进行早期的纤维化、肝硬化诊断并进行相应干预手段一直是当前的研究热点[4]。目前临床上诊断肝纤维化的金标准为肝组织穿刺活检，但因其为有创性检查，同时取样具有局限性，且有并发症的可能性，使其在长期随访检查中并不适用[5]。超声检查技术作为慢性肝病患者的常用检查方式，具有无创、可靠、实时、动态、可重复等优点[6]。超声剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）作为近年来超声检查的新技术，目前已得到广泛发展，应用于各种疾病的检查中。本研究通过观察上海市东方医院吉安医院就诊的慢性乙型肝炎患者，患者均进行常规超声与剪切波弹性成像，并以肝组织穿刺活检为金标准，分析比较两者的诊断情况，探究剪切波弹性成像对于肝脏纤维化的评估效果，为临床选择诊断及筛选提供相应依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2021年1月至12月于上海市东方医院吉安医院就诊的慢性乙型肝炎66 例患者为研究对象，其中男34 例，女32 例；年龄34～65 岁，平均（47.69±9.66）岁；体重指数（body mass index，BMI）17～24 kg/m2，平均（21.34±2.12）kg/m2。所有患者均进行常规超声检查与剪切波弹性成像，并行肝组织穿刺活检，所有选取患者的检查均由同一名经验丰富的超声科医师进行。纳入标准：①影像学检查、实验室检查和临床表现均符合慢性乙型肝炎患者的临床诊断标准[7]；②患者年龄18～65 岁；③患者精神状态正常，无精神障碍；④慢性乙型肝炎病程在6 个月以上。排除标准：①合并较严重的心血管类疾病，无法配合呼吸者；②肥胖患者，BMI＞24 kg/m2；③急性肝衰竭者；④既往有肝癌病史者或合并恶性肿瘤患者；⑤脾切、门静脉血栓形成或行分流手术者；⑥依从性较差者；⑦患者为其他类型肝炎，或出现失代偿期肝硬化。本研究已通过院内医学伦理委员会审核与批准（编号：JAYY20201201）。

1.2 检查方法

采用超声诊断仪（Siemens，型号Acuson S3000）进行常规超声检查。患者取仰卧位，观察并存储肝包膜、肝实质和脾脏图像。观察肝包膜采用9L4 线阵高频线阵探头，选择最易观察的剑突下肝左叶，探头垂直于肝表面；观察肝实质于右肋间切面观察；脾脏面积以经过脾门脾脏上下极的最大距离为长径，完成常规的二维超声检查后。于右肋间选择合适切面后切换到二维剪切波弹性成像模式（2D-SWE），将弹性成像取样框置于右肝包膜下l～5 cm 的肝实质处，避开肝内的管道结构，嘱患者屏住呼吸后3～5 s 进行成像，在成像区域内选取直径为3 cm 长方形定量检测区域，可显示检测区域内肝杨氏弹性模量的均值（kPa）[8]。重复操作5 次，取5 次结果的中位数。超声引导下肝组织活检：采用16G 细针穿刺，采取组织至少长度在15 mm 以上，常规石蜡包埋切片，进行HE、网织纤维及Masson 染色。使用MP-280 型化学发光免疫分析仪分析检测患者的层黏连蛋白（laminin，LN）、血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-Collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原肽（ProcollagenⅢpeptide，PⅢP）；检查患者的常规血清指标。

1.3 观察指标及评价标准

采用METAVIR 评分[9]方式对于患者的肝纤维化程度分期。F0 期：无纤维化；F1 期：局限在小叶与窦周内的门静脉区纤维化扩大；F2 期：门静脉区纤维化合并少数纤维隔形成；F3 期：形成大多数纤维间隔并伴有小叶结构紊乱；F4 期：早期肝硬化。根据病理分级情况对于患者进行分组，以F0、F1 为非显著性肝纤维化组，以F2、F3、F4 为显著性肝纤维化组。

收集患者的年龄、细胞、BMI、杨氏模量值、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性 磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白、总胆红素（total bilirubin，TBil）、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、肝纤维化-4 因子指数（fibrosis-4，FIB-4）和谷草转氨酶/血小板比率指数（aminotransferase/platelet ratio，APRI）。其中FIB-4=[年龄 （岁）×AST（U/L）]/[PLT（×109/L）×AST（IU/L）1/2]；APRI =[AST（U/L）/ULN]×100/PLT（×109/L）[7]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析；对于符合正态分布的计量资料，用均数±标准差（±s）的形式进行描述，采用独立样本t 检验，对于不符合正态分布的资料，用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P25，P75）]进行描述，组间比较采用非参数检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；并采用多因素logistic 回归分析影响慢性乙型肝炎患者肝纤维化显著程度的独立影响因素；采用ROC 曲线分析杨氏弹性模量值、FIB-4、APRI 及三者联合对于患者肝纤维化显著程度的评估效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者病理检查资料

患者经肝组织穿刺活检结果显示，66 例慢性乙型肝炎患者中，肝纤维化F0 期5 例，F1 期为19 例，F2 期为23 例，F3 期为12 例，F4 期为7 例，故F0＋F1期肝非显著性肝纤维化（非显著组）24 例，显著性肝纤维化（显著组）42 例。

2.2 两组患者相关资料的比较

两组患者的性别、年龄、BMI、AST、GGT、ALT、ALP、白蛋白、TBIL 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者的杨氏模量值、血清肝纤维化指标（LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP）、FIB-4、APRI 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者相关资料的比较

2.3 影响患者肝纤维化程度的多因素logistic 分析

将上述有统计学意义的指标纳入多因素logistic分析中，为肝纤维化程度赋值（非显著=0，显著=1）。多因素分析结果显示，患者的杨氏模量值、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、FIB-4 及APRI 均为影响患者肝纤维化的独立危险因素（P＜0.05）（表2）。

表2 影响患者肝纤维化程度显著的多因素logistic 分析

2.4 杨氏模量值、FIB-4、APRI 对患者肝纤维化显著程度的诊断效能

对上述多因素分析中为影响患者肝纤维化程度显著的独立危险因素，杨氏模量值、FIB-4、APRI 运用ROC 曲线进行对其诊断患者肝纤维化显著程度的效能进行评估，结果显示，杨氏模量值的ROC 曲线下面积（AUC）为0.864，诊断敏感度82.6%，特异度84.5%，FIB-4 的AUC 为0.789，诊断敏感度80.7%，特异度为72.4%，APRI 的AUC 为0.857，诊断敏感度为81.5%，特异度为83.8%，三组指标联合的AUC 为0.935，诊断敏感度为92.8%，特异度为93.2%（表3，图1）。

表3 杨氏模量值、FIB-4、APRI 对患者肝纤维化显著程度的诊断效能

图1 杨氏模量值、FIB-4、APRI 及三者联合诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化显著程度的ROC 曲线

3 讨论

肝硬化作为一种全球性的常见疾病，目前引发我国民众发生慢性肝硬化的主要原因为慢性乙型肝炎[10]。其中正确地评估慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度，对于患者的治疗方式选择及判断其预后状况均有重要意义[11]。慢性乙型肝炎是一种由病毒引起的反复发生或持续存在肝细胞损伤与炎症坏死的疾病，其早期病变缺乏特异性，而晚期可出现多种严重并发症，临床上对于晚期的肝病患者治疗困难重重，患者死亡率较高[12]。因此在慢性乙型肝炎患者出现肝纤维化早期及随访期间进行准确有效的评估，对于患者的治疗具有重要意义。当前，肝组织的穿刺活检依然是临床上关于诊断肝纤维化程度的金标准，但穿刺活检为有创性检查，其在操作的同时伴随着并发症及一定风险性，患者相对难以接受，且该检查不宜重复操作，难以作为对病情长期的跟踪评估方式[13]。故寻找一种可重复性高、安全，且对慢性乙型肝炎患者肝纤维化诊断高效的检查方式至关重要。

既往有相关研究表明，超声检查技术对于早期肝纤维化硬具有一定的诊断价值[14-15]。本研究中利用回顾性分析经临床确诊为慢性乙型肝炎，并经肝组织穿刺活检确诊肝纤维化分期的患者，以患者肝组织穿刺活检为金标准，观察评估患者经二维剪切波弹性成像所测得的杨氏弹性模量值，与临床常用的FIB-4、APRI 对患者肝纤维化显著程度的诊断价值。本研究结果显示，患者的杨氏模量值、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、FIB-4 及APRI 均为影响患者肝纤维化显著程度的独立危险因素（P＜0.05）。张荣荣等[16]在利用多因素logistic 分析影响慢性乙肝患者出现显著纤维化的独立危险因素，其结果中的独立影响因素为HA、GGT、Ⅳ-C、PLT、SWV、RPR、Frons 评分、FIB-4、APRI，这与本文结果较为相似，提示本研究结果具有一定可信度，但本研究中患者的GGT 水平经多因素分析后未见对患者肝纤维程度具有独立影响因素，其原因推测为本文所选患者样本量较少，对结果具有一定影响。而利用ROC 曲线对患者的杨氏杨氏模量值、LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP、FIB-4 及APRI 对患者的肝纤维化程度进行评估，研究过程中发现，单个的血清指标对于患者肝纤维化程度的诊断效能并不高，故未做展示，而患者的杨氏模量值、FIB-4、APRI 对患者肝纤维化程度的诊断效能较为良好，其中杨氏模量值的AUC 为0.905，诊断敏感度87.6%，特异度93.2%，FIB-4 的AUC 为0.789，诊断敏感度80.7%，特异度为72.4%，APRI 的AUC 为0.857，诊断敏感度为81.5%，特异度为83.8%，三组指标联合的AUC 为0.935，诊断敏感度为92.8%，特异度为93.2%。本研究中利用二维剪切波弹性成像所得杨氏弹性模量值对患者的肝纤维化显著程度评估效果较为良好，其诊断截点值为7.6 kPa。杨艳秋等[17]在关于诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度中，发现患者的杨氏弹性模量值处于7.5 kPa 时，其AUC 值为0.89，这本研究结果较为相似。二维剪切波弹性成像多使用的是普通的超声探头发射的多点声脉冲辐射力，得到剪切波弹性图像后，对所选区域测量杨氏弹性模量值，其值越高说明患者的肝脏硬度越大。FIB-4、APRI 均为临床中常用的评估患者肝纤维化程度的相关指标，本研究中其诊断效能相对较好，与既往的研究结果相似[18-19]。本研究结果提示与血清生化的相关指标比较，二维剪切波弹性成像对于肝脏弹性的直接测量的诊断效果较好，不受肝外其他因素的干扰，与活检相比，它是一项无创性检查，且重复性好。而三组数据联合的诊断效果最佳，根据患者情况适当选用诊断及处理方式，可避免了不必要和错误的治疗，改善患者预后。

综上所述，运用二维剪切波弹性成像可对慢性乙型肝炎患者的肝纤维化显著程度进行无创性检查，且诊断效能较好，临床中可以此对慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度进行及时有效的诊断与随访观察。但本研究为单中心研究，且患者的样本量较少，对于诊断的结果具有一定的局限性，后续或可做进一步研究。