早诊和加强“三高”管理是预防糖尿病肾病的关键

文图/《中国当代医药》记者 詹洪春 主笔 潘 锋

糖尿病肾脏疾病（DKD）是我国患者终末期肾衰和透析的主要病因，日前在海口举办的中华医学会肾脏病学分会2021年学术年会上，多位与会学者以线上＋线下形式分享了国内外DKD 最新研究和诊疗进展，并指出预防DKD 发生需要加强早诊和对糖尿病患者的全面综合管理，建立多团队协作诊疗模式，与内分泌科协作共同保护患者心、肾功能，改善患者预后。

DKD 早期诊断极为重要

东南大学附属中大医院刘必成教授说，我国是全球糖尿病患病人数最多的国家之一，2015—2017年我国糖尿病总体患病率高达11.2%。DKD 是由糖尿病导致的慢性肾脏病 （CKD），DKD 已成为我国CKD 住院患者的第一位病因和导致透析的第二位病因。其中2 型糖尿病（T2DM）由于发病隐匿、知晓率低，无法准确判断病程，部分患者诊断T2DM 时即已发生DKD，因此对DKD 的早期诊断极为重要。目前，我国临床实践中对DKD 早期筛查、诊断和风险评估的认识尚存在不足，为此，中华医学会肾脏病学分会组织国内专家制定了《糖尿病肾脏疾病诊断、预后评估和生物标志物应用专家共识》（简称“共识”）。

许钟镐教授做报告

刘必成教授介绍，共识将DKD 定义为，DKD 是各 种类型的糖尿病导致的CKD，表现为持续的尿白蛋白升高（UACR＞30 mg/g）和/或估算的肾小球滤过率下降[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]，持续时间不少于3 个月并排除其他类型的肾脏疾病（A 级）。糖尿病肾病（DN）特指经肾活检病理确诊的糖尿病性肾小球病变，可伴有肾小管、肾间质病变和血管病变等（A级）。DKD 危险因素多样，发生机制复杂，与遗传、环境和行为等因素有关，高血糖、高血压是可干预的DKD 发生的主要危险因素，控制血糖、血压达标能够降低DKD发生风险（A 级）。DKD 主要诊断依据为明确诊断为T2DM，或T1DM 病程5～10年以上，出现持续性UACR 升高和/或eGFR 进行性下降，多伴有糖尿病视网膜病变。当糖尿病患者出现UACR≥30 mg/g、且在3～6 个月内3 次检查中至少2 次升高可诊断为DKD（A 级）；糖尿病患者出现eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、持续时间3个月以上为DKD 的主要诊断依据（A 级）；胱抑素C 预测eGFR 可能比血清肌酐更准确（C 级）。

刘必成教授介绍，共识指出糖尿病伴非糖尿病性肾脏病（NDKD）为糖尿病患者较常见的临床类型，肾活检病理检查为鉴别DKD 与糖尿病伴NDKD 的金标准（B 级）。当存在下列情况：无糖尿病视网膜病变、GFR 快速下降、糖尿病病程短但蛋白尿快速增加或肾病范围的蛋白尿、活动性尿沉渣异常、难治性高血压以及其他系统性损害的依据和征象，需要考虑糖尿病伴NDKD 的可能，建议行肾活检病理检查。共识推荐，当DKD 临床特征不典型、诊断困难时，建议行肾活检病理检查（B 级）；肾小球基底膜增厚和系膜基质增生为DN 的主要病理改变，其中K-W 结节具有诊断性价值，可同时伴有肾小管、肾间质病变和血管病变。DKD 的预后评估，共识推荐UACR 升高作为DKD 患者终末期肾病（ESRD）、心血管疾病（CVD）和全因死亡率增加的危险因素；GFR 下降的DKD 患者中，UACR 正常者亦可进展为ESRD，其风险低于伴有白蛋白尿的患者；大量白蛋白尿可以作为DKD 疾病进展或药物临床试验的替代性终点；部分糖尿病患者的微量白蛋白尿可自发缓解（B级）。低eGFR 基线值为DKD 疾病进展的危险因素，eGFR 下降超过30%可作为DKD 短期进展的替代性观察终点；eGFR 快速下降为DKD 进展的危险因素（B 级）。

鉴别诊断是临床面临的挑战

陆军军医大学新桥医院赵景宏教授说，DKD 是糖尿病主要的微血管并发症之一，发病率高且呈上升趋势，DKD 难控制、危害大，及时诊断具有重要意义。但临床认识的片面性、早期筛查指标不全面、肾脏穿刺活检过于谨慎、临床鉴别诊断能力不足等问题，导致DKD 漏诊率高，患者诊断和治疗明显延迟，因此需加强早期筛查。DKD 筛查指标包括蛋白尿、肾小球滤过率及肾小管损害标志物等，同时在糖尿病患者中需加强对正常白蛋白尿患者的筛查，但糖尿病合并肾损害不一定都是DKD，诊断DKD 时要排除NDKD，如IgA 肾病、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化等，此外也有部分DKD 患者同时合并NDKD，临床决策应审慎。

赵景宏教授指出，鉴别糖尿病和DKD 是否合并NDKD 是临床面临的严峻挑战。糖尿病病史5年是DKD 发生的独立危险因素，但病史短依然不能忽略DKD 的发生；糖尿病视网膜病变 （DR）是DKD 的高度特异性指标，缺乏DR有助于NDKD 的诊断；DKD 临床表型复杂，24 小时尿蛋白定量分析可能对鉴别诊断有提示意义；肾小球源性血尿作为提示NDKD 的存在和糖尿病合并肾损伤患者肾活检的指征之一，对DKD 和NDKD 具有重要鉴别作用；活动性尿沉渣预测NDKD 特异性几乎是100%。此外，新桥医院团队在接受经肾活检的T2DM 患者中发现，基于肾动脉阻力指数的预测模型有助于DKD 和NDKD 鉴别诊断。

赵景宏教授认为，糖尿病病程、DR、蛋白尿、肾小球源性血尿和活动性尿沉渣、肾动脉阻力指数等临床指标，在DKD 和NDKD 的诊断及鉴别中具有重要价值，但均无特异性，而人工智能作为智能辅助诊断及治疗工具，将在无创诊断DKD 中发挥重要作用。目前国内外对糖尿病或DKD 患者肾活检适应证尚无统一标准，采用肾活检确诊DKD 具有重大价值。值得注意的是，系膜结节状改变的病理特征并非只出现在糖尿病肾小球病变中，在其他肾性疾病中也可出现，需根据相应的免疫荧光及电镜特点进行鉴别，且需关注肾小管间质病变。基于不同发病机制、遗传学、肾脏结构及组学新技术发现的多种新型标志物，也有望在DKD 早期诊断中发挥作用。

刘必成教授介绍，研究表明多种新型生物标志物有助识别早期DKD 患者，并对进展为ESRD 的风险进行分层，指导个体化治疗。一、血TNFR-1、TNFR-2。T1DM 和T2DM 患者中，血浆TNFR-1、TNFR-2 升高可以作为eGFR 下降、进展为ESRD 和全因死亡率增加的危险因素；校正eGFR 和UACR后，TNFR-1、TNFR-2 升高能够作为DKD 进展的独立危险因素。二、尿MCP-1 和EGF/MCP-1。尿MCP-1 升高能够作为DKD 患者eGFR 下降的独立危险因素，尿EGF/MCP-1 升高是DKD 患者疾病进展的保护性因素。三、FGF-23、FGF-21。血浆和尿液FGF-23升高能够作为DKD 患者发生ESRD、CVD 等临床终点的危险因素；血清FGF-21 升高能够作为DKD 患者eGFR 下降的预测因子。四、肾小管损伤标志物。血浆KIM-1，尿NGAL、胱抑素C 和L-FABP 的升高有预警DKD 发生的作用；血浆和尿KIM-1，尿NGAL、胱抑素C和L-FABP 的升高能够预测DKD的疾病进展。五、组学生物标志物。蛋白组学分类器CKD273 能够预警T2DM 患者发生DKD；CKD273分类器可以预测DKD 患者蛋白尿的增加和ESRD 的发生。刘必成教授表示，近年来多种涉及病理生理机制的新型生物标志物已被证实在预测DKD 早期损伤、疾病进展和临床终点方面具有重要的临床价值，进一步加强尿液中包括细胞外囊泡在内的各种生物信息学分析和研究，或为DKD 早期精准诊断和预后预测提供更有效的手段。

加强血压血糖管理

中山大学附属第五医院王成教授说，在我国及全世界范围内DKD 在慢性肾脏病及终末期肾病中的构成比例逐渐升高，DKD 不仅导致肾功能衰竭，亦与心血管事件及死亡密切相关。血压在DKD进展中发挥重要作用，控制血压与降低糖尿病患者的心血管病死率、延缓肾功能衰竭和蛋白尿的进展密切相关，正确评估血压对DKD患者至关重要。动态血压监测在糖尿病肾病中有重要作用，与诊室血压相比，动态血压监测可提供详细的夜间血压情况、发现隐匿性高血压和白大衣高血压等，动态血压监测在多个研究中被证明是高血压患者心血管疾病发病和死亡更优的危险因素和预测因子。目前关于T2DM 肾病患者动态血压特点的研究不够全面，对中国T2DM 肾病患者的研究需进一步加强。

王成教授介绍，其团队回顾了512 例接受动态血压监测的T2DM肾病患者的资料，收集的靶器官损害指标包括大量白蛋白尿、eGFR降低、DR、左心室肥厚（LVH）和大血管病变。研究发现，动态血压监测提供了T2DM 肾病患者更详细的血压特征，包括白大衣高血压、隐匿性高血压、夜间血压下降模式、夜间高血压的患病率等，并且与靶器官损害的相关性较临床血压指标更高。

首都医科大学附属北京安贞医院程虹教授说，DKD 是糖尿病患者严重的并发症之一，也是导致ESRD 发生的主要原因，发病率为30%～40%，CKD 合并糖尿病的患者预后更差、医疗负担也更重。近年来，CKD 合并糖尿病患者的诊治指南相继出台，如2020KDIGO指南及2021 中华医学会肾脏病学分会制定的糖尿病肾脏疾病临床诊疗指南等，都突出强调了对糖尿病患者的多重危险因素管理及降低相关并发症风险的重要性。指南建议对CKD 合并糖尿病患者实施全面综合治疗，包括营养治疗、生活方式改善、药物干预、血糖监测等多方面管理手段，特别是对于严重CKD 患者强调糖化血红蛋白值不能客观地反映CKD4～5 期及血液透析患者的血糖控制情况，推荐实时监测血糖以避免低血糖的发生，防治心肾疾病进展。

程虹教授介绍，降糖药物的治疗原则除了有效降糖更要注重心肾获益，其中钠葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）在心血管结局研究中均被证实获益较大，因此被各指南作为CKD 合并T2DM 治疗的1A 推荐。2020KDIGO 指南实践要点指出，除了生活方式干预外，推荐eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)的患者选用二甲双胍和/或SGLT2i作为一线治疗药物，控制血糖需要额外治疗的推荐胰升血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。更新后的2022ADA 指南强调，糖尿病患者的一线降糖治疗取决于合并症：合并动脉粥样硬化性心脏病、心衰和/或CKD 等高危因素的T2DM患者，可以选择SGLT2i 或GLP-1抑制剂，根据临床实际情况联合使用二甲双胍；对eGFR≥20 ml/(min·1.73 m2) 和尿白蛋白肌酐比值≥300 mg/g 的T2DM 和DKD 患者，建议使用SGLT2i 以降低CKD 进展和心血管事件的发生；心血管疾病或CKD 进展风险增加的患者或无法使用SGLT2i，建议使用最新一代的非甾体醛固酮受体拮抗剂以治疗肾病进展和降低心血管事件发生风险。此外，2022ADA 指南更新还强调了糖尿病的诊疗需要建立多团队协作诊疗模式，与内分泌科协作共同预防DKD 的发生，保护糖尿病患者心、肾功能，改善患者预后。

汪年松教授做报告

降脂有助延缓肾病进展

吉林大学第一医院许钟镐教授介绍说，美国国家肾脏基金会肾脏病预后质量指南（K/DOQI）指出，CKD 患者中90%以上总胆固醇（TC）升高，85%低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，50%高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 最重要的危险因素，而ASCVD 是CKD 常见并发症，CKD患者仅5%进展为终末期肾病，30%的CKD 患者最终死于CVD，因此，LDL-C 危害巨大，应予以重视。多项研究发现，CKD 患者普遍存在脂质代谢紊乱，但是不同病因或不同CKD 阶段如肾炎、肾衰竭、透析以及DKD 的患者脂质代谢机制各有不同。慢性肾炎、肾病综合征等CKD 患者出现脂质代谢紊乱是由于大量蛋白漏出刺激肝脏合成脂蛋白增高，从而导致高脂血症。肾病综合征患者会漏出对人体起保护作用的脂蛋白如高密度脂蛋白，这类患者脂蛋白的受体发生变化时，也会引起脂质代谢紊乱。DKD 本质上是血管损伤，其对脂质代谢非常敏感，本身可发生脂质代谢紊乱，而脂质代谢紊乱又会加重血管损伤，因此，DKD 脂质代谢紊乱会形成一个恶性循环。

许钟镐教授说，目前，肾脏病领域把糖尿病肾病和非糖尿病肾病是完全分开的，但在肾功能不全阶段这种脂质代谢异常又是另外一种病理生理机制，如终末期肾衰竭患者普遍合并高胰岛素血症，高胰岛素血症会刺激脂质代谢发生异常。尿毒症患者体内毒素增高，可能也会抑制脂蛋白而造成脂质代谢紊乱，脂蛋白受体的变化也会造成同样影响。在透析阶段，透析过程中使用的肝素，特别是腹膜透析的患者使用的高糖透析液本身也会刺激脂质代谢紊乱，所以不同类型的CKD 患者发生脂质代谢异常的病因和病理生理机制截然不同，要区别对待。

许钟镐教授强调，脂质代谢异常带来血管损伤在心血管领域的大量研究中已经得到证明，脂质代谢异常同样会造成肾血管损伤。大量脂蛋白沉积到肾脏后会刺激局部组织增生，发生炎症反应。此外，脂蛋白尤其是低密度脂蛋白氧化发生障碍也会刺激内皮细胞，使肾脏血管发生炎症反应，造成组织纤维化、血管硬化，最终导致肾小球的硬化。高脂血症损伤血管和内皮细胞后使组织发生慢性炎症反应，加速肾脏病进程，临床上应积极控制高脂血症，减慢肾脏疾病发展速度。

许钟镐教授说，过去很多肾脏病科医生认为CKD 患者的脂质代谢异常可能是因为长期蛋白尿所造成的一过性损伤，蛋白尿消除后患者的脂蛋白水平自然就可恢复正常，因此没有将CKD 患者的降脂治疗放在非常重要的地位。现在越来越多的研究发现，脂质代谢异常和肾脏病病变尤其是肾小球硬化有着非常密切的关系，要求对肾脏病患者特别是合并高脂血症患者降脂治疗更为严格。因此，临床应尽可能根据患者的脂质代谢情况选择合适的降脂药，对有严重高脂血症或严重脂质代谢异常的患者可用强效降脂药。对有轻度脂质代谢异常特别是需长期使用的患者建议应用中等强度的他汀，总之要使患者血脂水平长久保持正常。临床实践中CKD 患者常应用多种药物，但多数药物都是经肝肾代谢，对于需要长期治疗的CKD患者为了减少因使用药物带来的进一步肾脏损伤，要强调小剂量、长久持续、安全第一。他汀是血脂异常药物治疗的基石，改善全球肾脏病预后组织 （KDIGO） 更新的CKD 患者血脂管理指南（2016），参照现行美国心脏病学会（ACC/AHA） 成人胆固醇管理指南的方式，摒弃了LDL-C 目标值，强调了他汀在CKD 血脂异常治疗中的核心地位。

新型药物提供更多治疗选择

上海交通大学医学院附属第六人民医院汪年松教授介绍说，DKD 是我国终末期肾衰和透析的主要病因。RENAAL 和IDNT 研究肯定了RASSi 在DKD 治疗中的基石地位，随着对DKD 发病机制的研究进展，新药的研发和应用不断涌现，为DKD 治疗带来了新希望。

汪年松教授介绍，SGLT-2 抑制剂有独立于降糖以外的肾脏保护，研究表明，SGLT-2 抑制剂作用于近端小管，抑制了Na、葡萄糖的重吸收，使得转运到致密斑的Na 和葡萄糖增多；通过管球反馈，入球小动脉收缩，降低了DKD 早期肾脏的高压力、高灌注和高滤过。SGLT-2 抑制剂通过抑制mTORC1 活性改善DKD 肾脏纤维化，DKD 时肾小 管mTORC1 活 性增加，促进葡萄糖和支链氨基酸向近端小管的运输，导致肾纤维化和肾小管损伤。SGLT-2 抑制剂通过维持线粒体动力蛋白稳态和细胞自噬改善DKD 肾小管损伤，促进了高糖条件下近端小管细胞线粒体分裂和融合蛋白间的平衡；通过激活AMPK 信号通路，改善肾小管细胞的自噬和DN 肾小管损伤。纳入了EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE 和DECLARE-TIMI 58，共38 723 例患者的4 项荟萃分析研究显示，SGLT2i 在DKD 早期可显著降低肾脏终点事件风险。DAPA-CKD 研究公布的结果提示，达格列净安全用于CKD 人群显著心肾获益。SGLT-2 抑制剂不仅针对T2DM，CKD 患者（伴或不伴DM）也可从中获益，KDIGO 指南更新中推荐SGLT2 抑制剂（1A）与二甲双胍(1B)共同作为糖尿病合并CKD 患者的一线治疗药物。

汪年松教授介绍，胰高血糖素样肽（GLP-1）是一种肠促胰素，与胰腺组织GLP-1 受体 （GLP-1R）结合，刺激β 细胞释放胰岛素，发挥降糖作用。利拉鲁肽是一种酰化的GLP-1R 激动剂，可有效降糖且具有独立于降糖以外的多器官保护，其肾脏保护作用包括血液动力学和非血液动力学机制。2019年ADA 会议公布了“GLP-1RA 周制剂对于肾脏复合终点事件的影响——基于REWIND 研究的探索性分析”，周制剂杜拉鲁肽降低肾脏复合事件和新发大量蛋白尿的风险，在肾功能改善和减少RRT治疗方面，差异无统计学意义。高循证级别的CVOT 研究肯定了GLP-1R 激动剂在T2DM 中潜在的肾脏获益。

汪年松教授介绍说，近年来，多项研究探索了DPP-4 抑制剂在DKD 治疗中的潜在获益和新机制。DPP4 抑制剂除可以控制血糖外，也有明显的肾脏保护作用。DPP4 抑制剂可改善T2DM 患者蛋白尿，但研究的异质性较大（肾功能水平、蛋白尿改善程度），肾脏的总体获益有限，对肾脏硬终点无明显改善作用。研究方案也存在局限性，入组的患者都是有心血管风险或心血管疾病的患者，数据容易产生偏倚。

汪年松教授说，炎症和纤维化是DKD 发生发展的关键驱动因素，醛固酮受体（MR）拮抗剂Finerenone 可抑制MR 过度激活导致的炎症和纤维化。非奈利酮为新一代非甾体类、高选择性醛固酮受体拮抗剂，强效抑制MR 过度活化。IDELIO-DKD 和FIGARODKD 是 迄今T2DM 合并CKD 最大的Ⅲ期临床研究项目，47 个国家，13 171 例患者随机化入组，平均随访2.6年，结果表明，Finerenone 可减少T2DM 合并CKD 患者的肾功能衰竭和疾病进展，可降低心血管死亡率和发病率。FIDELIO-DKD研究表明，可显著降低尿UACR水平，第4 个月时下降达到31%，降低肾脏复合终点风险18%；降低心脏复合终点风险14%，盐皮质激素受体拮抗剂有望成为DKD治疗新靶点。

汪年松教授表示，DKD 发病机制复杂，通过系统生物医学模式和大数据组学研究，发现早期敏感的生物标记物，开展早期诊断和预后评估，探讨新的靶点药物是推动DKD 诊治的关键。新型药物如SGLT2i、GLP-1RA、DPP-4i 和盐皮质激素受体拮抗剂在临床研究中获得了改善心血管和肾脏结局，成为DKD 新一代治疗的有效手段。未来迫切需要开展以肾脏结局为硬终点的高质量RCT 研究，探索中西医结合防治DKD 的基础研究和临床研究。（封面图为东南大学附属中大医院刘必成教授）