衰弱对老年短暂性脑缺血发作患者预后的影响

邓颖，黄山，胡慧秀，孙超

（北京医院 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院a.神经外科；b.护理部，北京 100730）

衰弱是指多系统生理储备能力降低导致机体易损性增加的状态，可增加个体的依赖性、脆弱项及对死亡的易感性[1]。 据统计，中国社区老年人群衰弱的患病率与年龄呈正相关，65 岁以上人群衰弱的患病率约为10%[2]，85 岁以上人群衰弱的患病率可达到25%～50%[3]。 老年衰弱与跌倒、再入院、死亡等有着密切关系，显著影响着老年人的健康生活。研究表明老年短暂性脑缺血发作 （transient ischemic attack,TIA）患者衰弱发生率高达25%～50%[4-5]，衰弱的卒中患者其血清白蛋白浓度降低， 更易发生认知功能障碍[6]。 与此同时，衰弱的卒中患者与非衰弱患者相比，术后不良事件发生率增加1.5～1.6 倍，病死率增加3～5 倍[7]。 但老年短暂性脑缺血发作合并衰弱患者发生再复发和死亡的研究尚处于起步阶段， 流行病学研究数据不足，相关机制尚未明确且相当复杂。因此， 本研究通过分析老年短暂性脑缺血发作患者衰弱的发生情况，评价衰弱对脑血管事件的影响，并分析影响预后的相关因素。为采取针对性预防措施，改善其预后， 降低其复发率与死亡率提供临床指导依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性队列研究， 选取2017 年1 月—2020 年1 月在北京某三级甲等医院神经外科诊治的老年短暂性脑缺血发作患者。 依据是否合并衰弱，分为衰弱前期组（102 例）、衰弱组（47 例）和未合并衰弱的60 例患者为对照组。 随访24 个月， 主要观察指标为脑血管事件发生情况，包括全因死亡、再发缺血性脑卒中。纳入标准：（1）年龄为60～85 岁；（2）缺血性脑卒中诊断依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]；（3）衰弱的诊断依据《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识2017》[9]。排除标准：（1）合并严重肺脏、肝脏、肾脏功能衰竭的患者；（2）嗜睡、昏迷等神志异常，无法完成研究；（3）拒绝调查和随访。样本量计算方法：本研究为前瞻性队列研究，依据样本量计算公式[10]，衰弱组发病概率为48%，对照组发病概率为15.4%[8，11]，设α=0.05，β=0.10，估计RR 为0.5，计算样本量为对照组38 例，衰弱组38 例，衰弱前期组38 例，考虑15%的无应答率，计算每组样本量为43 例，实际共纳入209 例患者作为研究对象，随访过程中对照组失访5 例，衰弱前期组失访3 例，衰弱组失访2 例。所有研究对象均自愿参加且签署知情同意书。 本研究经北京医院伦理委员会审核批准（2020BJYYEC-063-02）。

1.2 研究方法

1.2.1 病例资料收集 研究者收集患者病历资料，包括（1）基本信息：年龄、性别、身高、体质指数；（2）既往病史：高血脂、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、陈旧性心肌梗死；（3）实验室检查结果：白细胞（WBC）、B 型利钠肽（BNP）、空腹血糖和C 反应蛋白（CRP）；（4）记录药物治疗情况：降脂药、抗血小板药和口服抗凝药。

1.2.2 衰弱评估 采用《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识2017》的衰弱量表（Frail Scale）[9]，（1）疲惫， 即过去1 个月总是或大部分时间感觉疲惫；（2）耐力下降，即独立上下10 级台阶的能力受限；（3）行走能力下降， 即独立行走100 m 的能力受限；（4）多种疾病共存，即≥5 种慢性疾病；（5）体质量减轻，即最近1 年体质量下降＞5%。 每项1 分， 总分0～5分，0 分为健康状态，1～2 分为衰弱前期，≥3 分诊断为衰弱。

1.2.3 随访及终点事件 患者完成筛选访视， 符合纳入和排除标准并签署知情同意书后开始随访，每3 个月随访1 次，截止时间为2022 年1 月。 采用门诊与电话随访相结合， 如患者在随访周期内来院就诊，则查询其诊疗信息，识别诊疗、死亡事件，死亡患者查询抢救记录， 记录死亡日期为末次随访时间且随访终止。如患者在随访周期内未来院就诊，则电话联系患者及家属，记录患者生存状况。

1.3 观察指标 主要观察指标为脑血管事件的发生情况，包括全因死亡、再发缺血性脑卒中，截尾事件为随访中出现失访或直至随访截止仍存活。 终点事件的起始时间定义为患者完成筛选访视， 符合纳入和排除标准并签署知情同意书的时间； 终止时间定义为任一符合终点事件（全因死亡、各种原因再次入院或急诊室治疗）首次发生的时间；生存时间为起始时间至终止时间的时间差。 全因死亡定义为各种原因导致的死亡，终止时间为死亡时间。失访病例的生存时间为起始时间至最后一次随访的时间差。 存活病例的生存时间为起始时间至截止时间的时间差。 时间差以月为单位。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 进行统计分析。正态分布的计量资料用均数和标准差表示， 组间比较用F 检验，非正态分布计量资料以M（Q1, Q3）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。 计数资料应用例数或百分比表示，组间比较用χ2检验。 应用Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 检验比较组间的预后情况。 应用单因素和多因素Cox 比例风险回归模型检测脑血管事件的相关因素， 并计算风险比(HR)和95%置信区间（CI）。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者一般资料及临床指标情况 209 例老年短暂性脑缺血发作患者中，3 组患者年龄、慢性病患病率、 白细胞、C 反应蛋白、B 型利钠肽差异有统计学意义（P 值均＜0.05），其他资料差异均无统计学意义（P 值均＞0.05），见表1。

表1 3 组患者的一般资料及临床指标情况

2.2 3 组患者2 年内再发短暂性脑缺血发作或死亡单因素Cox 回归分析 以2 年内是否发生结局事件为因变量，对3 组进行单因素Cox 回归分析，变量赋值见表2。 单因素Cox 回归分析显示，衰弱、心房颤动、白细胞是发生脑血管事件的相关因素（P＜0.05），见表3。将上述影响因素作为协变量纳入多因素Cox比例风险回归模型，结果显示，衰弱（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569）、心房颤动（HR=5.268，95%CI：1.341～20.698）和白细胞（HR=1.434，95%CI：1.010～2.037）可能是发生脑血管事件的危险因素。 见表4。

表2 变量赋值表

表3 3 组患者2 年内发生脑血管事件的单因素Cox 回归分析

表4 3 组患者2 年内发生脑血管事件的多因素Cox 回归分析

2.3 不同组别老年短暂性脑缺血发作患者临床结局 共有33 例（15.8%）脑血管事件，包括5 例（2.4%）全因死亡，28 例（13.4%）再发缺血性脑卒中。 Kaplan-Meier 生存分析和Log-rank 检验结果提示， 衰弱组与对照组患者的再发缺血性脑卒中或死亡差异有统计学意义（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569），见图1。

图1 3 组再发缺血性脑卒中或死亡率比较的Kaplan-Meier生存分析图

3 讨论

3.1 衰弱可增加老年短暂性脑缺血发作患者再发短暂性脑缺血发作风险 本研究中， 衰弱组与对照组患者的再发缺血性脑卒中或死亡差异有统计学意义（HR=4.049，95%CI：1.053～15.569）。衰弱作为重要的老年综合征，反映了机体在应激事件下的易损性增加， 因此常被用来作为预测老年人群发生非计划性再入院、不良临床结局的重要指标。有研究发现，在卒中患者中，32.1%的衰弱患者在随访期间发生非常规就诊， 而无衰弱患者中有11.3%发生非常规就诊，在校正了性别、年龄、基础疾病严重程度等因素后，临床衰弱评分是脑卒中患者发生非常规就诊的独立风险预测因子 （HR=1.835，95%CI：1.458～2.311）[12-13]。 另一些研究证明，衰弱是缺血性卒中后28 天死亡的独立危险因素[14-15]。 然其确切机制尚不明确，可能是由于卒中合并衰弱的患者多伴有与年龄相关的潜在脑小血管改变和神经退行性变[16]。

3.1.1 衰弱可能通过增加老年短暂性脑缺血发作患者慢性病患病率影响其再发短暂性脑缺血发作风险本研究中衰弱组的慢性病患病率高于对照组（P值均＜0.05）。 研究证明[17]，衰弱患者往往内皮功能降低、 大血管弹性下降， 高血压患病率高于非衰弱患者， 而异常的血压波动又导致了机体靶器官的受损以及系统功能负荷的加重，进一步促进了衰弱进程，增加卒中风险。衰弱患者患糖尿病风险高于非衰弱患者，可能与衰弱患者氧化应激增强、核酸损伤加重、端粒长度缩短及炎症因子水平升高有关[18-19]，同时，糖尿病患者发生胰岛素抵抗，高血糖状态可通过抑制骨骼肌细胞能量代谢导致肌肉收缩障碍， 降低肌肉功能，又促进衰弱的发生[20]。 糖尿病对血管内皮的损害可致动脉粥样硬化，从而引起患者脑卒中的复发，糖尿病最常见的并发症低血糖则会在卒中基础上进一步损伤脑组织[21]。 此外，衰弱患者心功能下降、心脏结构改变均会也会增加冠心病的发生风险。患者处于衰弱状态还会减少体力活动，而躯体活动降低是脑卒中发病的危险因素，从而增加再发短暂性脑缺血发作的风险。

3.1.2 衰弱可能通过慢性炎症增加老年短暂性脑缺血发作患者再发短暂性脑缺血发作风险 本研究中，衰弱组的白细胞（HR=1.434，95%CI：1.010～2.037）、C-反应蛋白、B 型利钠肽值均高于对照组 （P 值均＜0.05）。 慢性炎症是衰弱与脑卒中的共同发病机制，衰弱患者白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CRP 等炎性因子均呈高表达状态[22-23]，同时， 缺血性卒中引起的大脑低灌注使IL-6、TNFα 和CRP 等多种炎性因子在脑组织局部聚集，破坏了血-脑屏障完整性，从而诱导神经细胞死亡，加重继发性脑损害[24]，导致短暂性脑缺血发作的复发。

3.1.3 其他导致老年短暂性脑缺血发作患者再发短暂性脑缺血发作的危险因素 本研究中， 心房颤动（HR=5.268，95%CI：1.341～20.698） 是导致老年短暂性脑缺血发作患者再发的危险因素， 与其他研究一致[25]。 而衰弱又可增加心房颤动患者血栓事件的发生，降低抗凝率，增加卒中风险。同时，本研究中衰弱组的年龄高于对照组（P 值＜0.05），衰弱与年龄呈正相关，与其他研究结果一致[26]。 机制可能与衰老有关， 机体随年龄增长而出现生理储备降低和多器官功能调节的异常，最终导致体内稳态失衡，且随着衰弱的进程， 可出现更多严重的大动脉粥样硬化及狭窄，均会导致脑卒中的复发[27]。

3.2 对策 综上所述，对于老年短暂性脑缺血发作患者进行衰弱筛查， 针对性地进行早期预防干预可降低患者再发短暂性脑缺血发作风险[28]。 尤其是针对高龄、多种慢性病共存的患者，更应及早进行衰弱评估。目前，已有学者对衰弱合并慢病患者进行疾病管理，以降低患者的不良预后风险[29]。 此外，荟萃分析发现，通过联合应用多项健康促进措施，包括改善体力活动，加强营养支持，参加认知功能训练等，可改善生活质量，减少跌倒发生率，改善患者预后[30]。因此，及早进行衰弱评估，针对性对老年短暂性脑缺血发作合并衰弱患者进行疾病管理，并给予营养和康复指导有利于降低患者再发短暂性脑缺血发作风险。3.3 本研究的不足 本研究不足之处在于研究对象来源单中心，人群代表性不足，且随访时间短，未评估衰弱对老年缺血性脑卒中患者长期预后的影响。在此研究基础上，我们将进行健康促进方案是否改善老年缺血性脑卒中合并衰弱患者预后研究。

总之，本研究发现衰弱可增加老年缺血性脑卒中患者随访发生脑血管事件的风险，对老年缺血性脑卒中患者中进行衰弱评估，有助于早期识别高危患者，有利于制定更好的治疗策略，最终降低老年缺血性脑卒中合并衰弱患者的复发率与死亡率。