11例青斑样血管病患者的临床特征及诊疗方法分析

唐彪，袁涛，何彩凤，卢晓红，常小丽，慈超

皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院皮肤性病科，安徽芜湖241000

青斑样血管病（LV）既往称为白色萎缩、节段性透明性血管炎或青斑样血管炎，是一种反复发作性慢性疼痛性皮肤病，主要临床表现为小腿、足踝及足背早期出现红斑、紫癜、水疱，后期进展为溃疡、坏死和结痂，愈后可遗留象牙白色萎缩及色素沉着，部分患者病情夏重冬轻［1］。本病在临床上少见，易误诊，且治疗困难。现将我科收治的11 例LV 患者的临床特征及诊治方法总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018 年5 月—2021 年9 月本院收治的LV 患者11 例，均符合该疾病临床表现及特征性组织病理学特点。其中男1例，女10例；年龄14～57（34.45±15.63）岁；病程2个月～13年；住院8 例，门诊3 例；发病前均无明显诱因；有高血压史1例，贫血史1例。本研究属于回顾性分析，不涉及医学伦理学，无需患者知情同意。

1.2 研究方法 收集患者临床资料，分析其临床表现、实验室检查、组织病理学及皮肤镜检查、治疗及随访情况。

2 结果

2.1 临床表现 患者均表现为小腿、足踝、足背受累，其中仅累及双侧小腿3 例，仅累及足踝、足背5例，小腿、足踝及足背均受累为3例。早期均出现下肢红斑、紫癜、水疱，皮损逐渐发展成溃疡、坏死、结痂，部分患者伴有足踝足背肿胀及疼痛；晚期皮损表现为中央象牙白色萎缩瘢痕，皮损周围色素沉着明显，局部可见毛细血管扩张。其中最早发病部位在足背或足踝8例，最初累及小腿3例。呈现夏重冬轻现象5例，合并下肢静脉曲张2例。皮损临床特点见图1、表1。

图1 青斑样血管病患者皮损表现

2.2 实验室检查结果 血常规提示白细胞计数增高1 例；贫血及血小板增多1 例；血清甘油三酯升高2 例；血沉增高2 例；尿潜血及尿白细胞阳性各2 例；补体C3降低1 例；抗核抗体呈弱阳性1 例，滴度为1∶320；患者皮损部位分泌物培养出肺炎克雷伯杆菌1例；患者凝血功能及肝肾功能等指标均未见异常。

2.3 组织病理学及皮肤镜检查结果 10 例于我科行皮损部位组织病理学检查，1 例于外院行组织病理检查确诊。病理特点为表皮角化过度、角化不全，棘层增厚，可见溃疡、坏死、萎缩。5 例患者同时具有真皮血管纤维素样坏死和管腔闭塞表现，3 例患者真皮浅中层血管壁可见纤维素样坏死，血管及附属器周围可见少量淋巴细胞或组织细胞浸润，部分可见红细胞外渗；2 例患者可见明显血管管腔闭塞。11 例患者均符合LV 的特征性病理学改变。组织病理学检查结果见图2、表1。5 例患者行皮肤镜检查，镜下特征为粉红色或白色背景，病变周围可见血管结构，中央浅结痂性溃疡或呈象牙白色无结构区，周围网状色素沉着。皮肤镜检查结果见图3。

图2 青斑样血管病病理表现（HE×100）

图3 青斑样血管病的皮肤镜表现

2.4 治疗结果 11例患者住院治疗8例，门诊治疗3 例。5 例患者采用单一抗凝药物治疗（双嘧达莫2例、利伐沙班3 例），6 例采用糖皮质激素（剂量相当于泼尼松10～30 mg/d）联合抗凝药物（双嘧达莫、阿司匹林、利伐沙班、低分子肝素）治疗。采用单一抗凝药物的患者在治疗2 周左右皮疹逐渐好转，而采用糖皮质激素联合抗凝药物的患者在治疗1周后皮疹逐渐好转，且足背肿胀及疼痛缓解明显。所有患者至少随访3 个月，其中采用单一抗凝药物治疗的5例中复发3例，糖皮质激素联合抗凝药物治疗的6例均未复发。见表1。

表1 11例青斑样血管病患者临床特征及诊治结果

3 讨论

LV 是一种少见的慢性复发性伴有疼痛的血管闭塞性皮肤病，好发于双小腿、足踝及足背，其人群发病率约1∶10 万，女性多于男性，尤以中青年女性好发。冯素英等［2］对64 例LV 患者的临床资料进行了回顾性分析，其中男女比例1∶1.8，25岁前发病48例，平均发病年龄仅21.3 岁，提示我国LV 比国外发病年龄要小的特点。49 例呈夏季发病或病情加重。国外文献报道75 例巴西LV 患者中女性59 例，男女比例1∶3.7，平均年龄中位数为34.65 岁，29 例患者有季节性特点，其中23 例春夏发作，6 例秋冬发作［3］。本组11例患者中，男性只有1例，男女比例1∶10，男女比例差距大考虑与样本量少有关。目前认为LV 好发于女性的原因可能与妊娠、结缔组织疾病、血液高凝状态和静脉淤滞等女性高发疾病有关［4］。LV 早期表现为双小腿、足踝及足背部出现红斑、水疱、紫癜、溃疡，可见坏死结痂，伴有皮肤软组织肿胀及疼痛，这种类型的皮损在临床上常被误诊为过敏性紫癜、变应性皮肤血管炎、湿疹等常见疾病。本组11 例患者中有6 例既往多次被误诊为湿疹、过敏性紫癜或者血管炎，误诊率极高，且治疗效果不佳。本组11 例患者均累及小腿、足踝及足背，其发病部位对于LV的诊断有提示作用，临床医生需警惕。

迄今为止，LV 的确切病因和发病机制尚未完全阐明。现学界公认其本质为血管栓塞性疾病，而非既往认为的血管炎症性疾病。血液高凝状态及炎症参与其发病机制，血管内皮细胞损伤、凝血因子功能异常及血流障碍三者综合作用导致血液高凝状态及血管管腔闭塞，从而引起浅表组织缺血坏死及软组织肿胀疼痛。蛋白C 及蛋白S 功能缺陷、血清脂蛋白a 水平升高、高同型半胱氨酸血症等与之发病有关［5］。一些遗传性和获得性凝血异常参与LV 的发病，包括亚甲基四氢叶酸还原酶的多态性、纤溶酶原激活物抑制剂-1、凝血酶原和因子V，且遗传异常参与LV发病存在地域和种族差异［6］。

目前LV的诊断主要依据其典型病理学特征，真皮血管纤维素样坏死及血管闭塞是其病理特点［7］，本研究中患者均存在纤维素样坏死和（或）血管闭塞特点，个别患者出现脂肪小叶受累。国外报道1 例61 岁男性新型冠状病毒肺炎患者出现青斑样皮损，活检显示血栓闭塞性血管病变，与LV的病理表现类似［8］。另一研究报道1 例长期维持治疗且病情稳定的34 岁女性LV 患者，感染新型冠状病毒4 d 后下肢出现新发溃疡，推断新型冠状病毒感染导致LV病情复发；同时分析新型冠状病毒肺炎感染炎症期与LV患者的血栓闭塞病理结果类似，且两种疾病治疗方法也有雷同，如系统性抗凝治疗、高压氧疗、抗炎治疗等，提示两种疾病间可能存在一定关联［9］，但需要更多研究进一步证实。皮肤镜作为一种无创性检查，对LV 的诊断也有一定提示作用，可作为辅助手段之一。本组5 例患者皮肤镜检查结果均符合LV的特征性表现［10］，包括粉色或白色背景、血管结构、中央浅痂溃疡或象牙白色无结构区、外周网状色素沉着。这些皮肤镜检查结果与病理改变存在对应关系，真皮血管扩张或增厚导致镜下可见线状或球状血管；基底细胞层色素沉着或噬黑素细胞内黑色素在镜下表现为网状色素沉着；皮肤纤维化对应镜下中央象牙白区域。有研究提出皮肤镜下暗红色的无结构区域与血管栓塞有关，在疾病进展过程中可能发展成疼痛性溃疡和梗死［11］。因此，皮肤镜对诊断LV 具有较好的提示作用，结合组织病理可帮助确诊，同时可辅助选择取材部位，提高诊断准确性。

既往研究认为，LV 可合并多种自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、原发性抗磷脂综合征等［12-14］，这也进一步提示本病发生可能与机体免疫异常有关。本组病例中仅有1例患者出现抗核抗体弱阳性，滴度1∶320。11例患者均未并发自身免疫性疾病，考虑与本研究样本量少有关。同时本研究中2例患者合并明显的下肢静脉曲张，年龄均超过50 岁，提示在发病较晚的LV患者中，需要注意是否合并下肢静脉曲张。

由于LV 的发生与血液高凝状态及血管堵塞有关，故系统性抗凝剂是治疗首选，包括低分子肝素、华法林、利伐沙班等，该类药物引起的不良反应以月经量过多为主。MICIELI 等［15］系统回顾分析了339例LV患者的治疗方案，系统性抗凝剂是单一药物治疗中最常用的药物，共63 例患者使用抗凝剂，其中62 例获得良好疗效，总有效率达98%。近年来，利伐沙班治疗LV 受到了越来越多的关注。利伐沙班作为凝血因子Xa的拮抗剂，用于治疗或预防血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、非瓣膜病心房颤动。目前研究证实，利伐沙班治疗LV 有效且安全［16-17］。利伐沙班不仅可以促进溃疡愈合，缓解疼痛症状，并且能预防疾病复发，可显著改善患者生存质量。利伐沙班常用给药剂量为10～20 mg/d，口服给药且无需定期监测国际标准化率，提高了患者的依从性。本研究中3例患者单独使用利伐沙班治疗，随访2例无复发，1 例复发。抗血小板聚集药物抑制环氧化酶阻碍血栓素A2、前列腺素I2生成，使血管舒张，从而阻止和预防血栓形成，促进溃疡愈合。吴伟芬等［18］采用己酮可可碱治疗LV 效果良好。本组2 例患者单独使用双嘧达莫治疗后症状好转，但随访均复发。达那唑是人工合成的促性腺激素抑制物，可增强纤溶和抑制凝血，也可诱导肝脏合成蛋白酶抑制剂（如蛋白质C 和S），并降低脂蛋白a 的水平，对LV 也具有显著的治疗效果［19］。炎症在LV 发病机制中有重要作用，但目前糖皮质激素在治疗LV上尚无统一意见。本研究在应用抗凝药物的基础上加糖皮质激素治疗的患者，下肢肿胀及疼痛症状改善明显，且在至少随访3 个月时间内，6 例患者均未复发，而单独采用抗凝药物治疗的5 例患者中复发3 例。因此，抗凝药物联合糖皮质激素治疗LV 疗效更佳，复发率也更低。此外，对于其他治疗无效的难治性LV可考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。KOFLER等［20］回顾分析了25 例使用IVIG 治疗的LV 患者，评估患者的溃疡愈合、疼痛缓解及活动受限情况，其中17 例患者症状完全缓解，24 例患者明显改善，患者耐受性好。但IVIG 价格昂贵，一般建议对其他治疗无效的难治性LV 可考虑选用。对于药物治疗无效的病例，可考虑联合高压氧治疗［21］和补骨脂联合长波紫外线疗法［22］。生物制剂作为一种新兴且有效的治疗方法已广泛用于临床，有研究使用依那西普治疗5 例经类固醇激素、抗血小板药物或达那唑治疗无效的LV 患者，剂量为25～50 mg 每周皮下注射1次，连续使用12 周，患者的病情均显著好转［23］。另有研究使用Janus 激酶抑制剂托法替尼成功治疗1例LV 的顽固性溃疡［24］，为LV 的生物制剂治疗提供了依据。与此同时，患者的健康指导也很重要，包括戒烟、抬高患肢、下肢绷带加压都有利于病情的缓解［25］。目前尚无预测LV 严重程度及发作频率的临床或生物学指标，亦无标准化治疗方案，多种药物联合使用是最常见的治疗选择。

综上所述，LV 是临床少见疾病，易被忽视或误诊，且尚无特效治疗药物和标准化治疗方案，确诊需要结合临床表现及组织病理学检查结果，糖皮质激素联合抗凝药物有助于LV 的治疗及复发预防。很多个案报道的有效药物尚缺乏循证医学证据，未来需要多中心随机临床试验和长期随访得出更有力的证据，从而为LV治疗提供依据。