山东省中西医结合2型糖尿病肾脏病微量白蛋白尿防治实施方案

山东省中西医结合2型糖尿病肾脏病微量白蛋白尿防治专家组

糖尿病是一种严重危害人民群众健康的疾病，且患病率有逐年增高趋势。糖尿病高发趋势以及有效防治手段的欠缺，已使糖尿病及其并发症的治疗成为我国巨大的经济和社会负担。调查显示，我国城市人口81%的糖尿病医疗支出用于并发症的治疗，占总卫生费用的3.95%。糖尿病的大血管并发症（如心脑血管疾病）和微血管并发症（如肾功能不全、视网膜病变）以其高致死率和致残率给患者和社会带来巨大的痛苦和沉重的负担。2 型糖尿病确诊后，部分患者立即出现微量白蛋白尿，甚至显性肾脏病（以下简称肾病），如无特殊干预，其中20%～40%的患者进展为临床肾病，2020 年后约20%进展为终末期肾病。糖尿病患者出现微量白蛋白尿，标志着早期肾病的存在，极大地增加心血管疾病患病率及死亡风险，应予以高度重视，采取积极措施加以防治。山东省成人糖尿病患病率为9.5%，全省患者数量约700万，按照流行病学33.6%的发病率计算，其中将有约235 万人进展为糖尿病肾病。积极采取有效措治，预防和早期治疗糖尿病肾病，是我省卫生工作的重点任务之一。大量研究表明，中西医结合综合管理血糖、血脂、血压、体质量等多种危险因素可使患者并发症发病率和病死率显著降低，形成了大量有实践价值的防治经验和成果。在山东省卫生健康委员会的资助和支持下，面向山东省2 型糖尿病微血管并发症防治的需要，山东省立医院与各参研单位科研人员在大量吸收国内外糖尿病肾病防治研究成果的基础上，深入开展了随机、双盲、多中心、平行对照临床研究，获取和分析了大量临床实验数据，经专家初步论证，编写成《山东省中西医结合糖尿病肾脏病微量白蛋白尿防治实施方案（草案）》，方案在研究深度和应用价值方面初步具备了推广应用条件，对于我省建立有效的中西医结合糖尿病及其并发症综合干预体系具有指导意义。

1 2型糖尿病肾病的定义、发病机制、临床表现

1.1 定义 糖尿病肾病是因长期患糖尿病而导致的肾脏微血管病变，表现为蛋白尿以及肾小球滤过率（GFR）进行性降低，是糖尿病患者最重要的合并症之一。糖尿病肾病已成为终末期肾病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。因此，采取有效措施，综合防治，对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

1.2 发病机制

1.2.1 危险因素 ①遗传因素：遗传因素可能是糖尿病肾病发病率及病情严重程度的重要决定因素。若糖尿病患者的家族成员患糖尿病肾病，则其本身发生糖尿病肾病的可能性明显增加。②年龄因素：2型糖尿病患者年龄越大、病程越长，发生糖尿病肾病的风险就越高。③高血压：同时患有高血压与随后发生糖尿病肾病相关。④肾小球高滤过：存在肾小球高滤过率的患者发生糖尿病肾病的风险更高。⑤血糖控制不佳：血糖控制不佳［糖化血红蛋白（HbA1c）较高］的患者更易发生糖尿病肾病。⑥肥胖因素：在糖尿病患者中，BMI 居高与糖尿病肾病的风险增加相关。

1.2.2 发病机制 ①糖代谢异常：在糖尿病状态下，全身脏器出现糖代谢障碍，此时约50%的葡萄糖在肾脏代谢；一方面可以降低机体发生酮症酸中毒、高渗性昏迷的风险，另一方面也明显加重了肾脏的糖负荷。②肾脏血流动力学改变：肾小球高灌注、高跨膜压和高滤过，肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，肾小球血流量及毛细血管压力升高，促进了蛋白尿生成。③氧化应激：糖尿病患者葡萄糖自身氧化造成线粒体超负荷，导致活性氧（ROS）产生过多，机体抗氧化能力下降。ROS 可诱导多种损伤介质，促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致肾小球纤维化和肾小管间质纤维化。④免疫炎症：天然免疫中补体系统和模式识别受体之间存在复杂的交互作用，单核-巨噬细胞和肥大细胞，各种转录因子、趋化分子、黏附分子、炎症因子以及糖基化代谢终产物等均可能不同程度地参与了致病机制。

1.3 临床表现 Mongensen 将1型糖尿病肾损害分为5 期，约每5 年进展一期。2 型糖尿病肾损害过程也与此相似，只不过2型糖尿病肾损害进展比1型糖尿病快（每3～4 年进展一期），这可能与2 型糖尿病多发生于中、老年人有关。

1.3.1 肾小球高滤过期 此期主要表现为GFR 增高。如及时纠正高血糖，GFR 变化仍可逆转。此期病理检查除肾小球肥大外，无其他器质性病变。

1.3.2 无临床表现的肾损害期 此期出现间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率（UAER）正常（＜20 μg/min 或＜30 mg/d），应激时（如运动）超过正常值。在此期内GFR 可仍较高或降至正常，血压多正常。此期病理检查可发现肾小球系膜基质轻度增宽及肾小球基底膜（GBM）轻度增厚。

1.3.3 早期糖尿病肾病期 患者出现持续性微量白蛋白尿（UAER 持续在20～200 μg/min 或30～300 mg/d），但是尿常规化验蛋白仍阴性。此期GFR大致正常。血压常开始升高。病理检查肾小球基质增宽及GBM 增厚更明显，小动脉壁出现玻璃样变。一般认为从此期开始肾脏病变已不可逆。

1.3.4 临床糖尿病肾病期 尿常规化验蛋白阳性，病情进展迅速，3、4年内出现大量蛋白尿（＞3.5 g/d）及肾病综合征。严重肾病综合征病例常呈现大量腹水及胸腔积液。患者GFR 减低，血压明显升高。病理检查部分肾小球已硬化，伴随出现灶性肾小管萎缩及肾间质纤维化。

1.3.5 肾衰竭期 出现大量蛋白尿，患者肾功能加速恶化直至肾衰竭，出现肾性贫血，患者虽已进入肾衰竭期，尿蛋白量不减，可呈现肾病综合征。患者更难维持营养，更易出现并发症。病理检查，可见晚期肾脏病变，多数肾小球硬化，多灶性肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化。

2 糖尿病肾病的诊断和疗效评价

本方案主要用于气阴两虚兼血瘀证的2 型糖尿病肾病A2期患者。

2.1 中医诊断标准和疗效评价

2.1.1 中医诊断标准 参照《糖尿病肾病中医防治指南》［1］和《中药新药临床研究指导原则（试行）》［2］中中医辨证分型为气阴两虚兼血瘀证的内容，符合以下全部症状即可确诊。

主症：咽干口燥，倦态乏力。

次症：多食易饥，口渴喜饮，气短懒言，五心烦热，心悸失眠，肢体麻木或刺痛。

舌脉：舌红少津，苔薄或花剥，脉细数无力，或细而弦；或舌暗有瘀斑，脉沉而涩。

治法：益气养阴活血（健脾补肾活血）。

2.1.2 中医疗效评价 糖尿病症状分级量化表见表1。中医证候疗效判定标准，参考中药新药临床研究指导原则（试行）：①临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少率≥90%。②显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少率≥70%。③有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少率≥30%。④无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少率不足30%。

表1 糖尿病症状分级量化表

计算公式（尼莫地平法）：证候积分减少率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%

2.2 西医诊断标准

2.2.1 糖尿病诊断标准 参照糖尿病诊断及分型中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）［3］。诊断标准：①典型糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降）加上随机血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③葡萄糖负荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。符合以上任意一项即可确诊。

2.2.2 糖尿病肾病诊断标准 参照消渴病肾病（糖尿病肾病）中医诊疗方案（2017年版）［4］，①有明确糖尿病病史。②尿白蛋白：尿白蛋白/肌酐（ACR）≥3 mg/mmol（30 mg/g）或尿白蛋白排泄率（AER）≥30 mg/24 h（20 μg/min）。因尿白蛋白排泄受影响因素较多，需在3～6 个月内复查，复查3 次至少2次超过临界值，并且排除影响因素如24 h 内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖、怀孕、明显高血压、尿路感染。③糖尿病视网膜病变。④排除其他原因引起的肾损害。⑤肾小球滤过率（eGFR，CKD-EPI 公式）＞30 mL/（min·1.73 m2）。同时符合上述①②④项即可确诊。

2.2.3 糖尿病肾病和白蛋白尿分期标准 参照2012 年改善全球肾脏病预后组织KDIGO CKD 分期（G1～5）和白蛋白尿分期标准［5］，G 代表估计肾小球滤过率（eGFR）分期，A 代表尿白蛋白排泄分期。见表2、3。

表2 2012年KDIGO CKD分期标准

表3 白蛋白尿不同分期监测指标变化

2.3 临床干预标准

2.3.1 纳入标准 ①符合2型糖尿病肾病白蛋白尿A2期的患者，持续性微量白蛋白尿，3个月内尿检连续2 次尿微量白蛋白/肌酐（UACR）30～300 mg/g；②糖尿病肾脏病，eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），并要求试验过程中保持稳定（从筛选初至第2 周随访时eGFR 降低＜25%）；③符合消渴病气阴两虚兼血瘀证；④性别不限，年龄18～80 岁，BMI＜45 kg/m²；⑤HbA1c 为7%～10%，空腹血糖（FPG）＜15 mmol/L；⑥收缩压/舒张压＜180/100 mmHg（坐位）。

2.3.2 排除标准 ①近期发生低血糖昏迷、糖尿病酮症、乳酸中毒等糖尿病急性并发症患者；②合并心力衰竭、心肌梗死患者，合并感染、免疫性疾病、恶性肿瘤患者，合并肝脏疾病（ALT、AST 或ALP 水平超过正常上限的3 倍）患者；③男性血清肌酐（SCr＜114.4mmol/L 或女性血肌酐＜106.8 mmol/L，或eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）；④近3 个月内肾病综合征或炎性肾病病史，或其他病因如运动量过大、心力衰竭、感染发热性疾病、泌尿系感染导致尿微量蛋白升高患者；⑤近2 周内使用肾毒性药物及抗氧化剂，或全身性使用糖皮质激素治疗患者；⑥需要透析或肾移植治疗患者；⑦2 年内减肥手术或其他引起慢性吸收不良的胃肠道手术病史患者；⑧药物禁忌证患者，如妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对用药过敏者。⑨有流行病史者。⑩精神病患者。

3 糖尿病肾病的中西医结合治疗方案

3.1 基础治疗 ①糖尿病肾脏病饮食；②适当运动；③降糖治疗：口服降糖药或注射胰岛素；④降压降糖治疗：CCB 类、ACEI 或ARB 类、或β 受体阻滞剂、利尿剂等降压药。各组维持原有降糖、降压治疗方案不变。

3.2 中西医结合治疗

3.2.1 基础治疗+益气养阴活血方 组成：太子参、生黄芪、枸杞子、山茱萸、茯苓、陈皮、丹参、川芎、莲子肉、桂枝。剂型：免煎颗粒。所有药物由厂家直接制备成成品的颗粒包装。服药方法：200 mL凉水，开锅后煎煮5 min。早晚各100 mL，4周为1个疗程。

3.2.2 基础治疗+渴络欣胶囊 服药方法：口服，1次4粒，1日3次，8周为1个疗程。

4 糖尿病肾病的三级预防

4.1 一级预防 主要措施是针对进行重点人群糖尿病筛查，发现糖耐量受损或空腹血糖受损的患者，采取改变生活方式指导、运动和饮食调节、控制血糖等措施，预防糖尿病及糖尿病肾病的发生。

4.2 二级预防 主要是指开展糖尿病肾病早期治疗，对于已出现微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以中西医结合糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋白尿的发生。

4.3 三级预防 主要目的是防止或延缓肾功能不全的发生或进展，积及治疗并发症。糖尿病肾病的治疗以控制血糖、控制血压、减少尿蛋白为主，同时需配合生活方式干预、纠正脂质代谢紊乱、肾功能不全的治疗等。

4.3.1 生活方式指导 生活方式指导主要包括饮食治疗、适量运动、戒酒、戒烟、控制BMI，保护肾功能，以减缓糖尿病肾病发生或进展。

4.3.2 控制血糖 严格控制血糖可减少糖尿病肾病的发生或延缓其病程进展。血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标：HbA1c不超过7%。对中老年患者，HbA1c控制目标适当放宽至不超过9%。

4.3.3 控制血压 血压升高是加速糖尿病肾病进展的重要因素。在2 型糖尿病肾病患者中，血压对肾功能的影响更加显著，收缩压超过140 mmHg 的患者，其肾功能下降速度为每年13.5%，而收缩压＜140 mmHg者每年肾功能下降的速度是1%。严格控制血压能明显降低糖尿病肾病尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进展。

4.3.4 纠正脂代谢紊乱 高脂血症直接参与糖尿病胰岛素抵抗、系膜细胞和足细胞的损伤，加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化进展。积极纠正患者体内脂代谢紊乱，对糖尿病肾病防治具有重要意义。血脂控制目标值：血LDL-C＜2.6 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L。

5 糖尿病肾病的管理和教育

糖尿病肾病的管理除了根据糖尿病肾病的自然病程和病情及时调整防治方案外，还要对患者进行有关糖尿病肾病的教育，帮助患者掌握自我管理的技巧、糖尿病并发症的监测和治疗，以及对糖尿病肾病患者相关数据的系统管理。糖尿病肾病的管理应该是连续和全面的，需要利用医院和社会的医疗健康服务资源。

5.1 糖尿病肾病管理的人员 相关人员包括内分泌科或糖尿病专科医生、糖尿病专科护士、营养师、肾内科医生、心理医生及其他医务人员以及与糖尿病肾病管理相关的工作人员。在糖尿病肾病管理的人员中，糖尿病及糖尿病肾病患者、普通内科医生、内分泌科或糖尿病专科医生和糖尿病教育护士是糖尿病管理的核心和组织者。糖尿病肾病管理应尽量利用资源，对糖尿病肾病患者进行守护。

5.2 糖尿病肾病管理和教育的组织 糖尿病肾病管理和教育要有计划。管理人员根据现有条件，制订符合糖尿病管理标准的管理手册，并积极落实和实施。

5.3 糖尿病肾病管理和教育的内容 ①糖尿病肾病的预防；②糖尿病相关病史、伴随疾病、生活方式和并发症的评估；③糖尿病肾病知识和自我管理技巧评估；④对糖尿病及糖尿病肾病治疗方案的评估和调整；⑤指导制订个体化的饮食、运动方案。对每个糖尿病肾病患者的管理效果和执行情况应建立书面记录或电子记录，定期检查并对不足之处进行重点加强。

山东省中西医结合2 型糖尿病肾脏病微量白蛋白尿防治专家组成员：赵家军（山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科），王颜刚（青岛大学附属医院内分泌代谢病科），黄延芹（山东中医药大学附属医院内分泌代谢病科），徐云生（山东中医药大学第二附属医院内分泌代谢病科），杨金奎（北京同仁医院眼科），管庆波（山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科），韩文霞（山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科）。