血清肿瘤标志物联合凝血四项在乙肝相关肝癌中的诊断价值

左文

曲靖市第一人民医院 检验中心，云南 曲靖 655000

0 引言

慢性乙肝病毒的主要传播途径为母婴垂直传播、血液传播、密切接触传播，以及少数的医源性传播。慢性乙肝病毒感染者的临床表现为肝疼痛、恶心、乏力等，如果不及时干预治疗，容易转化成为肝硬化等严重疾病。原发性肝癌在临床中是较为严重的恶性肿瘤疾病，近年来该病发病率不断上升，感染肝炎病毒是诱发原发性肝癌的主要原因。随着研究的深入，逐渐发现乙肝病毒感染是导致肝细胞癌症的重要病因。在临床中，传统的放化疗由于副作用大、早期效果不明显、复发率高等特点，使得肝癌患者的治疗变得困难重重[1]。鉴于此种情况，深入研究乙肝相关肝癌患者的血清变化情况、发病机制已经成为临床研究热点。肝脏作为人体重要器官，是凝血因子的重要组成部分，所以当肝脏发生损伤时，肝功能减弱，便会进一步导致凝血因子异常。这一身体的异常变化，可以通过凝血四项反映出来，能够看到人体当中凝血因子的活性水平。所以在乙肝相关肝癌诊断中凝血四项检查有着重要作用。值得注意的是，在发生肝癌以后，患者体内的肝细胞就会受到影响，从而导致凝血因子合成变少，在诊断与检查过程中，如果仅仅使用凝血四项进行分析，难免出现误差，导致诊断准确性变低。为了进一步提升诊断准确性，需要使用联合诊断方式来保障患者的生命安全。血清肿瘤标志物包括甲胎蛋白、其他非特异性的肿瘤标记物，对于辅助肝癌诊断展现了较高的临床价值。本次研究选取进修期间收治观察，共120例乙肝相关肝癌患者为研究对象，对血清肿瘤标志物联合凝血四项诊断乙肝相关肝癌的价值进行探讨，为临床诊断提供参考，分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取进修期间收治观察的120例乙肝相关肝癌患者为研究对象，将其分为研究组。其中男74例，女46例；年龄38～78岁，平均（57.5±4.5）岁；乙肝病程5～12年，平均（8.1±2.4）年；Child-Pugh分级，A级67例，B级33例，C级20例。选取同期收治的120例乙肝相关良性肝病患者为对比组。其中男68例，女55例；年龄40～81岁，平均（59.5±3.5）岁；乙肝病程6～10年，平均（7.4±1.8）年；Child-Pugh分级，A级59例，B级38例，C级23例。本次研究两组患者的一般资料没有明显不同，有可比性（P＞0.05）。

纳入标准：①对比组患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》中相关诊断的标准；②研究组患者临床诊断均符合原发性肝癌诊疗规范；③患者资料完整；④家属均已知情，并且已经签署知情同意书。

排除标准：①合并甲型肝炎、丙型肝炎等病毒感染者；②合并其他严重疾病患者；③不配合治疗患者。

1.2 方法

两组患者均在清晨空腹状态下抽取静脉血3mL，以3000r/min的速度进行离心，时间为15min，分离血清后将其储存在-20℃的环境中进行保存备用。凝血四项：使用全自动血凝分析仪，以凝固法检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）以及活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），检测纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）[2]。血清肿瘤标志物：使用全自动化学发光免疫检测仪对甲胎蛋白指标（alpha-FetoProtein，AFP）、异常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA II）进行检测。

1.3 观察指标及评定标准

观察指标：①研究组、对比组患者的凝血四项指标变化；②研究组、对比组患者的凝血四项阳性率对比[3]；③研究组、对比组患者肿瘤标志物水平变化；④研究组、对比组患者肿瘤标志物的阳性率对比。

评定标准：患者的凝血四项指标包括PT、TT、APTT、FIB。血清肿瘤标志物水平包括AFP、PIVKA II[4]。

1.4 统计学方法

本研究所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行数据统计，计量资料用（）表示，采用t进行检验，计数资料用%表示，采用χ2进行检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组、对比组患者的凝血四项指标变化

研究组120例患者的APTT为（48.35±4.14）、PT为（18.96±2.45）、TT为（22.89±3.97）、FIB为（1.69±0.38），对比组患者的APTT为（25.18±3.24）、PT为（113.24±2.18）、TT为（16.12±3.25）、FIB为（2.86±0.47），研究组APTT、PT、TT高于对比组，FIB低于对比组患者。此次研究患者的差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 研究组、对比组患者的凝血四项指标变化（）

表1 研究组、对比组患者的凝血四项指标变化（）

2.2 研究组、对比组患者的凝血四项阳性率对比

研究组120例患者的APTT阳性对比率为62.5%、PT为76.7%、FIB为84.2%、TT为75.8%。对比组患者的APTT阳性对比率为9.2%、PT为12.5%、FIB为17.5%、TT为14.2%。结果显示研究组患者的凝血四项阳性率均高于对比组患者，见表2。

表2 研究组、对比组患者的凝血四项阳性率对比

2.3 研究组、对比组患者肿瘤标志物水平变化

研究组120例患者的AFP为（95.13±6.34）、PIVKA II为（486.25±13.48），对比组患者的AFP为（12.85±3.87）、PIVKA II为（52.42±8.98），研究组指标均高于对比组患者。此次研究患者的差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 研究组、对比组患者肿瘤标志物水平变化

2.4 研究组、对比组患者肿瘤标志物的阳性率对比

研究组120例患者的PIVKA II阳性对比率为74.2%、AFP为72.5%，对比组患者的PIVKA II阳性对比率为15.8%、AFP为20.8%。结果显示研究组患者肿瘤标志物阳性率对比均高于对比组患者，见表4。

表4 研究组、对比组患者肿瘤标志物的阳性率对比

3 讨论

肝脏是人体凝血因子进行合成的主要场所，并且也为纤维蛋白溶解物以及抗纤溶物质的灭活以及合成提供了重要场所。在维持抗凝血与凝血系统平衡中发挥了重要的调节作用。随着研究的深入逐渐发现乙肝病毒感染是导致肝细胞癌症的重要病因。在临床中，传统的放化疗由于副作用大、早期效果不明显、复发率高等特点，给肝癌患者的救治带来一定难度。乙肝由于起病隐匿，病情进展较慢，往往被忽略，但它带来的危害却无法忽视。乙肝是肝癌的高危因素，目前原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。大部分肝癌都是由慢性肝病发展而来的。这和长期病毒损伤有直接关系，乙肝患者应提高对肝癌的警惕性。我国目前肝癌防治形势严峻，2/3的肝癌发现时为中晚期，这主要是因为肝癌早期症状非常隐匿，患者可能会出现腹胀、恶心、呕吐等缺乏特异性的消化道症状。发展至中后期，患者会出现肝区疼痛，其疼痛位置大多在上腹，疼痛类型多样，有的患者表现为持续刺痛，有的则为胀痛。患者在从事劳作后，疼痛情况会进一步加剧。除此之外，还有一些消化道症状，例如食欲减退、腹泻等。这些症状缺乏特异性，所以非常容易被忽视。肝癌患者1年生存率仅30%～40%，提高早期肝癌的筛查率和诊断率至关重要。

很多人对于凝血四项检查并不陌生，该项检查是检验科常使用的项目。凝血四项主要包括APTT、FIB、PT、TT。在这其中APTT这一指标主要显示患者内源性凝血系统的情况，在临床中常常用于监测患者肝素用量。FIB则是为了显示患者纤维蛋白原的含量。另外PT是为了反映患者外源性凝血系统情况，而TT则是显示患者纤维蛋白原转化成纤维蛋白的时间。与常人不同的是，肝癌患者在发病后，其体内的肝细胞就会受到影响，致使肝功能不全。在此过程中，患者体内的蛋白质合成就会逐渐降低，这也影响了凝血因子的合成。所以患者在检查过程中就会发现，自身APTT、PT、TT出现延长的情况，而FIB却出现降低的情况。因此研究乙肝相关癌症发病机制与血清变化，采取分子靶向治疗已成为近年来的研究热点[5]。目前对于肝癌诊断标志物主要有AFP、PIVKA II。血清肿瘤标志物由肿瘤细胞直接合成，释放到血液中，或是机体在对肿瘤细胞反应的过程中，释放出来的一大类物质，除了肿瘤一类的疾病，一些良性的疾病，包括慢性的炎症，良性组织增生、感染，甚至一些正常的组织也会释放少量的肿瘤标志物。正是因为如此，目前临床血清肿瘤标志物异常升高，还不能单独作为诊断肿瘤的依据，检测血清肿瘤标志的目的，一方面是用于肿瘤的筛查和辅助诊断，另一方面是作为判断肿瘤患者的预后，以及评价抗肿瘤治疗效果重要参考依据。探索适合的联合诊断方案对于乙肝相关肝癌的预防诊断意义重大。

通过研究发现，研究组120例患者的APTT为（48.35±4.14）、PT为（18.96±2.45）、TT为（22.89±3.97）均高于对比组患者，FIB为（1.69±0.38）低于对比组患者。研究组患者的APTT、PT、FIB、TT阳性率对比均高于对比组患者。

通过上述数据不难看出，乙肝相关肝癌患者可以通过凝血四项检查发现自身肝功能情况，肝功能异常与凝血情况有着密切关系。肝癌患者的凝血酶原时间变得更长，见于纤维蛋白的缺失，以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的降级。通过这一变化能够及时了解患者肝功能受损的程度，并且这也是外源凝血系统常用的指标，十分敏感。凝血酶时间所反映的是纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程，能够展现患者体内血浆纤维蛋白原的结构，通过这一指标医生能够观察患者能否达到人体正常凝血要求。这一指标是检查中非常关键的一环，是预测患者预后的重要指标，患者肝功能受损情况与凝血酶时间呈正关联。活化部分凝血活酶时间能够反映出凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，当患者的检查结果低于正常15%～25%，那么便为异常。这项指标是反映内源性凝血系统的重要指标。纤维蛋白原也就是凝血因子Ⅰ与细胞的吞噬、增殖以及患者血液凝固有着重要关系，是由肝脏分泌的大分子凝血蛋白。如果患者体内发生炎症，抑或是出现肝脏受损，纤维蛋白原的合成能力就会明显降低。患有肝癌的患者肝功能异常，体内凝血因子合成也会变得更低。所以在实际检查过程中，如果仅仅是使用凝血四项对肝癌进行检查，那么其诊断率较低。所以为了进一步提高乙肝相关性肝癌的诊断准确率，需要寻求一种联合诊断方案，提高诊断准确性。

肿瘤标志物（TM）是由肿瘤细胞合成、释放或由机体在肿瘤细胞作用下产生的，能够反映肿瘤存在和生长的物质。通常它在肿瘤患者体内的含量远远超出健康人，在肿瘤筛查、诊断、评价疗效和高危人群随访方面发挥着重要作用。胎蛋白也就是AFP是现在临床上最具有诊断意义的肝癌标志物。肝细胞癌的患者AFP阳性率大约是70%，同时AFP浓度通常和肝癌的大小呈正相关。AFP已使用多年，其敏感性40%～65%不等，特异性75%～95%不等，目前仍为临床一线的肝癌血清标志物。近年来，由于蛋白组学的发展，临床上正在积极寻找更好的肝癌标志物。PIVKA II又称异常凝血酶原，可出现于维生素K缺乏或肝细胞肝癌患者的血清中。因为异常凝血酶原的排查肝癌时间和排查肝癌的精准度较好，异常凝血酶原已经被列为肝癌检测极其重要的指标，PIVKA II比AFP对肝细胞癌的诊断更具特异性，其他肝病极少引起PIVKA II升高，PIVKA II的血清半衰期比AFP的半衰期短很多，可以更好地监测疾病。

除了早期筛查，在疗效监测和预后评估中，PIVKA II的特异性和敏感度也有很大的优势，并且PIVKA II可作为肝细胞癌患者微血管浸润的独立风险因子。作为肝细胞癌的传统肿瘤标志物甲胎蛋白AFP已广泛应用于临床，但因为一些生殖细胞肿瘤患者、肝炎、肝硬化患者也会有很高的AFP阳性率，并且约有20%晚期肝癌患者的AFP蛋白是阴性的表现，因此其临床应用会存在一定的局限性。而PIVKA II与AFP联合筛查可以大大提高早期肝癌的检出率，避免漏诊。肝细胞癌中的PIVKA II与AFP血清水平没有正相关也没有负相关关系，所以二者可以联合应用，提高肝细胞癌诊断的灵敏性和特异性。

在本次研究中，研究组患者的AFP为（95.13±6.34）、PIVKA II为（486.25±13.48），均高于对比组患者。这提示乙肝相关肝癌患者的AFP、PIVKA II指标呈现显著上升趋势。由此可见，检测血清肿瘤标志物在乙肝相关肝癌患者诊断中具有较高的应用价值。

肝脏是人体代谢的重要器官，也是凝血因子合成的场所。对于乙肝相关肝癌患者来说，他们肝功能存在异常情况，这也会使得凝血因子减少。乙肝相关肝癌患者肝细胞损伤程度和凝血功能异常之间存在重要联系，如果患者的肝脏受到损伤，纤维蛋白原就会加速合成，所以在临床检查中会发现肝癌患者的纤维蛋白原升高[6]。而慢性肝炎患者则有显著不同，他们的血浆含量不定，只有在肝功能异常时才会出现下降的情况。患者肝功能损伤程度与凝血酶时间的异常率相关，这也是预测患者预后的重要指标。肝癌这种病症治疗难度较大，因为肝癌早期通常没有任何症状，或者症状不典型，当患者感受到明显不适时，也是临床症状非常显著之时，病情大多已经进入中晚期。因此，为了实现肝癌的早诊早治，对于肝癌高危人群，需要半年至一年进行一次血清甲胎蛋白检测，如有阳性改变，需要进一步做出相关检查。相较于单一使用血清肿瘤标志物诊断或者是凝血四项诊断，其诊断准确率明显低于联合诊断。凝血四项与血清肿瘤标志物联合诊断，能够进一步提高诊断特异性与灵敏度，明显高于单一诊断结果。这也充分表明，联合检测凝血四项与血清肿瘤标志物能够进一步提高乙肝相关肝癌患者的诊断价值。由此可见，血清肿瘤标志物联合凝血四项诊断乙肝相关肝癌，有着诊断便捷、准确、阳性率高的特点，值得临床推广应用。