浅谈肺纤维化发病机制

周平

昆明医科大学 海源学院，云南 昆明 651701

0 引言

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种临床上较为常见的、因多种呼吸系统疾病引起的、最为严重且不可逆转的肺组织病变。PF是一类肺组织疾病的病变过程，以大量的细胞外基质聚集及成纤维细胞过度增生为主，并伴有机体结构组织的损伤和炎症反应。正常的肺泡组织损伤之后经过异常的修复机制，使其正常的生理功能及结构发生异常的增生增殖。有很多肺纤维化的患者都无法查明具体病因，所以把这组疾病称之为特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP），它也是间质性肺疾病的一类，而特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）又是一组由肺纤维化为主要病变形式的一类疾病，它能致使正常的肺功能进行性丧失，肺纤维化时刻影响着机体的正常呼吸功能，具体表现为进行性的呼吸困难、咳嗽咳痰等相关呼吸道症状，且随着损伤的加剧及病情的加重，致使呼吸功能逐渐衰竭，而且此类疾病临床发病率逐年上升，确诊之后平均生存期在2.5～3年，致死率高于很多肿瘤类疾病，所以也被称为一种“类肿瘤疾病”。传统认为，PF的形成是个连续性的过程，其病程大致可分为以下三个阶段：第一阶段为急性肺损伤阶段；第二阶段为间质细胞增生阶段；第三阶段为弥漫性纤维化阶段。目前已有研究显示，肺纤维化的形成不仅由单一的损伤以及过度异常修复引起，很有可能在损伤的早期就已经开始出现纤维化的病变。因此细胞、组织的受损以及成纤维细胞的增生贯穿了整个肺纤维化过程，甚至在早期，相关病灶就已经出现。目前认为肺泡上皮细胞受损、炎症反应、肺泡巨噬细胞及细胞凋亡均成为肺纤维化发病的关键靶点机制。对上述各点的阐述见下文。

1 肺泡上皮细胞受损

肺泡上皮细胞的损伤是肺纤维化发病过程中的一个重要特征，是其发生、发展的必要条件。当肺组织受到感染和损伤之后，首先累及肺泡上皮细胞，致使血管内皮细胞受损，这一过程可引起一系列结构和膜蛋白的调节，例如细胞骨架的改变、上皮黏附因子的异常表达、肺泡上皮蛋白酶升高、细胞因子以及其他可溶性因子分泌的增多，从而致使其释放生长趋化因子，造成中性粒细胞以及单核细胞渗出增多并向损伤的部位聚集。损伤的上皮细胞释放转化生长因子TGF-β、肿瘤坏死因子TNF-α、表皮生长因子EGF-α等从而激活成纤维细胞，分泌细胞外基质ECM和胶原蛋白促进受损组织的修复。

持续性的肺泡上皮细胞受损将启动机体的凝血机制，血液凝固是机体极为重要的生理功能之一，它对机体内环境稳态的维持具有重要的生理学意义。凝血因子的激活、血小板的功能和纤维蛋白的最终形成都将参与凝血过程。机体在正常生理情况下，在血液凝固过程结束后，为了恢复其受损组织的正常功能，形成的纤维蛋白凝块将会被分解、液化，此过程就称之为纤维蛋白溶解，即纤溶。其生理意义在于保持血液畅通，并参与组织的修复以及血管的再生。但当组织损伤修复异常时，炎症介质就可调节参与凝血途径物质的活性，使其纤溶能力降低，反而凝血活性加强，则将致使肺内纤维素沉积。在各项研究报告中均显示以下两点：第一，凝血活性的增强，与损伤细胞、组织在炎症因子刺激下释放的组织因子和启动凝血途径的凝血因子（Ⅻ、组织因子）均有关系；第二，凝血机制和纤溶系统的动态平衡一旦被打破，就致使纤溶酶原激动剂抑制物的活性增高，反之纤溶酶原激动剂活性一旦被抑制，由于纤溶溶解系统的活性降低，致使大量纤维蛋白无法正常降解，从而导致肺泡内形成大量的纤维素沉积。在此，值得一提的是血栓素，它是一种可能对成纤维细胞有持续激动作用的激活剂，若其过度增加则成为了促进胶原合成、肺纤维化形成的致病因子之一[1]。

2 炎症反应

肺组织内细胞受损常可导致炎症的发生，由于其较高的隐匿性，多半发现时已至晚期。肺纤维化的主要机制就是炎症反应无法得到有效的控制。炎症介质可引起炎症反应，故在肺纤维化病变的初期，炎症介质对肺泡炎症具有一定的调控作用，而其又包含了抗炎介质以及促炎介质，前文提到的TNF-α就隶属于促炎介质。它与IL-10等均由炎症细胞所产生，可调节由纤维结缔组织增生反应的相关的纤维母细胞、中性粒细胞、血栓素等，并使之与相应的抗炎介质，如IL-3、IL-4共同调节组织纤维增生反应的进程[1]。

胶原主要是通过炎症介质调控纤维母细胞的活性而生成。肺组织内的胶原融合及降解长期居于一个相对较为恒定的状态，在机体的正常功能下受纤维母细胞的控制。在此不得不引入一个现今热议的话题，即负反馈调节作用减弱，P-GE22、纤维母细胞、IFN-γ等细胞因子均隶属于负反馈调节因子的范畴。由于在肺纤维化过程中，尤其是Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表现就出现了明显反常，且Ⅳ型胶原蛋白的变化在肺纤维化的早期其功能活性就已经异常突出。而一些炎症因子，诸如TNF-α、白细胞介素等都能作用于纤维母细胞使其生成胶原。而相关研究表明，有一种负反馈调节因子，即多肽分子IFN-γ，它能抑制胶原蛋白的合成，而它抑制胶原蛋白合成的机制可分为以下两方面，一方面为IFN-γ与受体结合并激动了转录蛋白STAT-1，随之与AP-1合成了少量的CBP/P300，由于CBP/P300可减弱TGF-β的效应，从而起到抗纤维化的作用；另一方面，它与Smad-7结合同样可以阻断TGF-β的信息传递的过程，从而起到延缓胶原蛋白的合成的作用，而抗纤维化[2]。就以上论述的观点可以看出，由于炎症递质的介入，在肺纤维化早期纤维母细胞的增生过程中能起到一定的加强作用。

3 肺泡巨噬细胞

巨噬细胞是体内广泛分布的免疫细胞，它来源于骨髓的单核细胞系，巨噬细胞作为防止机体内环境受损的一个重要组成部分，它是由骨髓中的造血干细胞、血液中的单核细胞分化增殖而生成的，具有多种生物学功能，如吞噬、杀伤、致炎或抗炎活性等特性，同时它还可通过各种途径参与发育的过程，在维持机体内环境稳态和抵御外界侵害方面发挥着极其重要的作用。

在正常的生理情况之下，巨噬细胞作为机体防御的重要因素，当外界因子刺激机体的时候，巨噬细胞就立即被激活，并立即形成相关炎性细胞因子（诸如TNF-α、IL-6、PIC、PAF等），并作用于PMN及VEC等靶细胞，从而造成肺的急性损伤。所以，在机体受损或是肺纤维化的早期，巨噬细胞就被激活，并形成大量的炎性因子，且还能推动PMN的合成，从而导致肺泡内毛细血管通透性增加、肺泡上皮损伤，并形成肺纤维化的初期。

维持致炎物质以及促炎物质的动态平衡是保证机体正常免疫系统功能顺利进行的重要保障。当机体免疫系统的启动器被激活时，单核巨噬细胞将会分化为M1和M2两种分型，对机体的免疫功能进行调控[3-4]。M1型巨噬细胞由IFN-γ、TNF-α和LPS等细胞因子诱导活化而成，它能分泌IL-6、IL-12、IL-13、TNF-α等前炎症因子，并使其参与Th1细胞介导的细胞免疫过程，并具有防御细菌入侵的生理功能。当上皮细胞受到损伤时，单核细胞聚集到炎症发生的部位，在促炎症因子的影响及作用下，分化为M1型巨噬细胞。M1型巨噬细胞一旦被激活，就会产生TNF-α、IL-1β和氧自由基等细胞因子，从而杀灭和吞噬微生物以对抗机体感染灶或清除外源性毒物，这些促炎症性因子和氧自由基均与肺纤维化发生发展密切相关。此外，M1型巨噬细胞同时还具有较强的抗原特性，还可抵御病原微生物的入侵，其分泌产生的MMP7、MMP9等MMPs增加了机体自身的迁移作用，所以它是激活状态下具有较为典型促炎能力的巨噬细胞，但若其过度作用于机体及组织，必然会引起组织的损伤。

IL-4与IL-13在转录因子的作用下激活了M2型巨噬细胞，并将其分为M2a、M2b、M2c这三种亚型，使其参与Th2细胞介导的体液免疫过程中。因其抗原呈递能力相对较差，而清除凋亡细胞及细胞外基质的能力较强，故对于组织修复、胶原形成以及纤维化有着极其重要的生理作用，其是选择性激活状态下的具有抑炎能力的巨噬细胞。在具体功能方面，M1抗原促炎因子的释放受到M2的抑制，可经生成的成纤维因子和血管生成因子促使组织修复、愈合，从此过程当中调节巨噬细胞激活的平衡。因此，一旦M1与M2达到平衡，则可使疾病症状或程度得到减轻，组织得到正常的修复。如果其平衡失调，M1激活过度，促炎因子分泌异常增加，将严重损害组织；反之，若M2过度激活，则可导致慢性炎症的发生，产生过量的成纤维因子和血管生成因子，则导致组织纤维化的形成。

4 细胞凋亡

细胞凋亡是因各种内源性因素及外源性因素引起了细胞内预存的死亡系统程序，致使细胞死亡的过程，即为程序性细胞死亡。细胞凋亡在维持机体正常机体生理功能和疾病的调控方面都具有非常重要的意义。适度的细胞凋亡具有以下三点重要的作用：①它能确保机体与组织的正常生长发育；②维持机体内环境稳定，如在维持、稳定免疫系统的功能中，消除作用于自身抗原的T淋巴细胞；③具有较为积极的防御功能，可有效阻止病原微生物的入侵。细胞凋亡同时还具有两面性，即适时、适度的细胞凋亡在维持细胞数量的稳态中起到了十分重要的作用；但若凋亡异常（不足/过度）则将不利于机体的正常生长、代谢，且还会加速机体衰老的速度，甚至启动机体的病理过程，导致各种疾病的发生[5-6]，从而导致机体功能受到不同程度的损害。

细胞凋亡与疾病的发生有着密切的关系，当然肺纤维化疾病也不例外。多项研究数据显示，胞膜死亡受体、大量细胞因子和脂质过氧化作用产生的物质，如TNF-α、TGF-β、血管紧张素转换酶、IL-6、NO、活性氧自由基等都可促进死亡受体介导的细胞凋亡。其中Fas-FasL引起的细胞凋亡可使IL-1β即巨噬细胞产生的炎性因子增加，使其诱引中性粒细胞的聚集，故在肺纤维化动物实验当中，可经阻断Fas-FasL间的作用，或使其表达下调来减少炎症控制进一步纤维化。因此有效阻断Fas-FasL的信号转导作用也许会成为今后治疗肺纤维化的新途径。