阿托伐他汀钙治疗急性肺栓塞的疗效及其对炎症因子、血小板功能的影响

胡家顺，兰为群，易 琨，文 媛，刘少文，舒 逸，刘芳琳，赵世明

1武汉市汉口医院心血管内科，湖北 武汉 430012

2武汉市汉口医院肝胆胃肠血管外科，湖北 武汉 430012

急性肺栓塞是指肺动脉及其分支阻塞引起的循环功能障碍性疾病，多继发于深静脉血栓，早期死亡风险较高，部分患者甚至直接猝死，在血栓性疾病中其病死率仅次于脑卒中和心肌梗死[1-2]。急性肺栓塞无特异性临床表现，起病隐匿，易漏诊、误诊，是目前确诊率较低的疾病之一，在治疗上尚缺乏统一、系统的诊疗规范[3-4]。急性肺栓塞病理机制比较复杂，炎性反应、血液流变学改变、血小板功能和血管内皮功能障碍等均参与了急性肺栓塞的发生、发展过程，因此，治疗上除常规的抗凝治疗外也需兼顾其他病理的改善。阿托伐他汀钙属血脂调节药物，临床上多用于冠心病、缺血性脑卒中等疾病的治疗，有研究指出，他汀类药物可以降低特发性肺栓塞的复发风险，且不受抗凝治疗与否的影响[5-9]，但目前该药物在急性肺栓塞的治疗中还存在一定的争议，其用于急性肺栓塞治疗的研究较少，确切的治疗机制有待进一步探索。为此，本研究旨在探讨阿托伐他汀钙在急性肺栓塞治疗中的疗效及其对炎性因子、血小板功能的影响，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年2月至2021年2月武汉市汉口医院收治的98例急性肺栓塞患者。纳入标准：均符合急性肺栓塞的诊断标准[7]；年龄18岁以上；无本研究药物过敏史；血流动力学稳定，非大面积急性肺栓塞。排除标准：入组前有抗凝、调血脂药物使用史；合并炎症性疾病，如感染；妊娠或哺乳期女性；肝肾功能障碍；合并急性冠脉综合征、急性脑血管疾病和出血性疾病；合并精神性疾病。按随机数字表法将患者分为对照组（n＝49，给予低分子肝素和华法林常规治疗）和观察组（n＝49，在对照组基础上加用阿托伐他汀钙治疗）。观察组中，男性31例，女性18例；年龄48～74岁，平均（61.33±7.25）岁；体重指数（body mass index，BMI）17.87～26.35 kg/m2，平均（22.54±2.17）kg/m2；病变程度：轻度28例，中度21例；病史：肿瘤13例，外科手术36例；均合并深静脉血栓。对照组中，男性29例，女性20例；年龄46～76岁，平均（62.04±8.62）岁；BMI 18.03～27.02 kg/m2，平均（22.85±2.23）kg/m2；病变程度：轻度26例，中度23例；病史：肿瘤11例，外科手术38例；均合并深静脉血栓。两组患者性别、年龄、BMI、病变程度、病史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组接受常规治疗，包括心电、血压、血气检测，给予镇静、镇痛、吸氧、祛痰、支气管扩张剂改善呼吸等干预，并皮下注射低分子肝素5000 IU，每天2次，2 d后加用华法林，口服，每天1次，每次3 mg，根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）进行调整，1周后停用低分子肝素，华法林则继续服用至3个月。观察组在对照组基础上加用阿托伐他汀钙进行治疗，口服，每天1次，每次10 mg，持续治疗3个月。

1.3 观察指标及判定标准

（1）治疗3个月后复查肺血管造影，观察两组患者肺动脉血栓清除率。（2）观察两组患者治疗后呼吸困难、胸痛、发绀消失时间。（3）比较两组患者入院当日（治疗前）及完成3个月治疗后的次日清晨血液学指标，抽取患者空腹静脉血6 ml，采用3000 r/min离心机离心15 min后分离血清，使用酶联免疫吸附试验检测患者血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），采用免疫比浊法检测血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAgT），采用直接计算法检测血小板黏附率（platelet adhesion rate，PAdT），采用流式细胞仪测定血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa活化情况。（4）记录两组患者治疗期间药物的不良反应，包括黏膜出血、牙龈出血、肌肉疼痛、腹泻。治疗后随访9周，每3周复查1次，观察两组患者的复发情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血栓清除情况的比较

治疗3个月后，观察组患者血栓清除率为95.92%（47/49），高于对照组患者的83.67%（41/49），差异有统计学意义（χ2＝4.009，P＝0.045）。

2.2 症状消失时间的比较

观察组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失时间均明显短于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者症状消失时间的比较（d，±s）

表1 两组患者症状消失时间的比较（d，±s）

组别 呼吸困难 胸痛 发绀观察组（n＝49） 11.74±3.26 10.83±2.85 10.27±2.52对照组（n＝49） 14.06±3.72 12.65±3.02 12.87±3.46 t值 3.283 3.068 4.252 P值 0.001 0.003 ＜0.01

2.3 炎症因子的比较

治疗前，两组患者TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TNF-α、IL-6水平均明显低于治疗前，且观察组患者TNF-α、IL-6水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者炎症因子水平的比较（pg/ml，±s）

表2 治疗前后两组患者炎症因子水平的比较（pg/ml，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01

指标 时间 观察组（n＝49）对照组（n＝49） t值 P值TNF-α 治疗前 29.35±4.36 29.07±3.89 0.335 0.738治疗后 9.36±2.04* 12.67±3.51*5.707＜0.01 IL-6 治疗前 87.33±8.57 86.84±8.06 0.292 0.771治疗后 27.32±4.26* 31.43±5.62*4.080＜0.01

2.4 血小板功能的比较

治疗前，两组患者PAgT、PAdT、GPⅡb/Ⅲa比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者PAgT、PAdT、GPⅡb/Ⅲa均明显低于治疗前，且观察组患者PAgT、PAdT、GPⅡb/Ⅲa均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血小板功能的比较（%，±s）

表3 治疗前后两组患者血小板功能的比较（%，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01

指标 时间 观察组（n＝49）对照组（n＝49） t值 P值PAgT 治疗前 39.45±5.38 40.02±5.44 0.5210.603治疗后 24.32±4.21*28.37±4.68*4.504＜0.01 PAdT 治疗前 42.54±6.03 41.87±5.86 0.5580.578治疗后 27.27±4.75*30.12±4.58*3.023 0.003 GPⅡb/Ⅲa 治疗前 47.42±5.57 48.01±6.02 0.5040.616治疗后 17.38±3.24*21.74±4.23*5.728＜0.01

2.5 不良反应、复发情况的比较

观察组患者不良反应总发生率、复发率分别为12.24%（6/49）、2.04%（1/49），对照组患者不良反应总发生率、复发率分别为8.16%（4/49）、10.20%（5/49），两组患者不良反应总发生率、复发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

临床急性肺栓塞主要由深静脉血栓的栓子脱落后阻塞肺动脉血管导致肺血液循环障碍所致，发病隐匿，早期常难以诊断，但病情发展较快，部分患者常死于肺栓塞[10-11]。目前，针对急性肺栓塞的治疗已逐渐趋向于规范化，根据早期死亡风险分层进行区分治疗，对于确诊为高危死亡风险的患者，临床需及时进行早期再灌注治疗（如溶栓、介入治疗、外科手术取栓），而对于血流动力学稳定的中低危患者则给予抗凝治疗[12-13]。然而，抗凝治疗后仍有部分患者易出现复发，甚至发展为慢性肺栓塞，因此，常规抗凝治疗的疗效仍不理想，需临床上进一步探寻优化的治疗方案，以改善上述不利情况。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者血栓清除率高于对照组患者，症状消失时间均明显短于对照组患者，说明急性肺栓塞患者常规抗凝治疗联合阿托伐他汀钙可以促进血栓的清除，加速症状缓解。阿托伐他汀钙在急性肺栓塞治疗中的临床研究较少，刘雪莲等[14]研究中指出，阿托伐他汀联合华法林治疗能显著改善患者的血气指标和右心室功能，降低患者肺循环压力，从而减轻患者临床症状。梁蔚繁和李朝锋[15]研究则指出，阿托伐他汀可通过调节沉默信息调节因子2相关酶2（silent information regulator 2 related enzyme 2，SIRT2）/细胞核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路来缓解急性肺栓塞患者肺组织炎性反应及病理损伤，从而改善肺动脉血气指标，修复肺功能，这可能是促进患者症状快速缓解的原因。他汀类药物是临床血栓疾病常用药物，可以起到调节血脂和促纤溶功能的作用，能降低血小板聚集和防止血栓形成，还可以调节血管及组织的微炎症状态，因而被广泛应用[16]。Hsu等[17]研究中指出，他汀类药物治疗、抗血小板治疗、低年龄均与血栓患者血栓消退或改善有关，这也说明他汀类药物对促进血栓消退有一定的效果。本研究结果显示，治疗后，观察组患者TNF-α、IL-6水平均低于对照组患者，说明阿托伐他汀钙具有较好的抗炎作用。许坤等[8]研究中联用阿托伐他汀治疗急性肺栓塞，结果显示，其显著改善了患者的临床症状、血气指标，减轻血管内皮受损程度，降低了炎性细胞因子水平，与本研究结果类似，表明联用阿托伐他汀可促进症状的改善，降低肺栓塞后组织损伤诱发的炎性反应。Wallace等[18]研究中也指出，IL-6、P-选择素、IL-8和单核细胞趋化蛋白1等是血栓形成炎症的生物标志物，而他汀类药物治疗可降低这类炎症指标的表达，推测其机制可能是通过其抗炎特性而发挥抗血栓作用，从而降低血栓的发生率和复发率，同时，研究还指出他汀类药物还可以通过直接的抗血小板作用抑制血小板聚集，减少血栓形成，其具体机制包括干扰氧化还原信号传导、抑制血栓素A2介导的血小板活化效应等。本研究结果显示，观察组患者PAgT、PAdT、GPⅡb/Ⅲa均明显低于对照组患者，说明急性肺栓塞患者联用阿托伐他汀钙后血小板的聚集、黏附和活化功能均受到了明显的抑制，这可能是其控制病情的原因之一。此外，联用阿托伐他汀钙治疗后，不良反应并未显著增加，说明急性肺栓塞在行抗凝治疗的同时加用阿托伐他汀钙治疗，安全性较好。但需要注意的是患者个体用药存在差异性，如合并疾病、服用药物的相互作用，因此，在药物剂量合理性上需要进一步探讨，这也是后续研究的重点。

综上所述，急性肺栓塞患者在常规抗凝治疗的同时联用阿托伐他汀钙可有效降低炎性因子水平，降低血小板聚集、黏附和活化功能，从而促进血栓清除，改善患者临床症状，安全性较好。