壳聚糖及其在药物制剂和生物技术中的应用

林 蒙

（华中科技大学同济医学院附属同济医院药剂科 湖北 武汉 430030）

壳聚糖属于天然的高分子化合物，能够在酸性的水溶液中溶解，但在普通的有机溶液中则不会溶解。壳聚糖具有亲水性的特点，在pH值比较低的水溶液中会发生膨胀，可形成凝胶物质。而且壳聚糖进入人体也具有水解作用，降解后的产物对人体不会造成损害，也不会沉积在体内。其生物相容性也较好，具有吸附、通透、保湿等作用。这些特性使壳聚糖的应用范围变得广泛，在药物制剂中的应用效果也受到广泛认可。

1.壳聚糖在医用材料中的应用

1.1 壳聚糖在创伤材料中的作用

早期阶段壳聚糖是用于创伤材料制备的一种原料，已有大量的研究表明，壳聚糖及甲壳质是非常有效的伤口愈合剂。之所以能够促进伤口愈合，是因为其降解产物是细胞生长的必要营养。壳聚糖也可用于制作人工皮，在使用时不溶于水但可在水中溶胀，可以制成膜，作为伤口包扎用品。

1.2 壳聚糖的凝血作用

壳聚糖结构表面正电基团可对红细胞膜上负电基团产生吸引作用，使红细胞相互聚集，并启动凝血因子，使凝血效果得以显著增强。有研究表明，壳聚糖在止血的同时，可以有效阻止血纤维蛋白的形成和其他组织细胞的生长繁殖[1]。于佳鑫[2]在其研究中发现壳聚糖止血粉所具的凝血功能相较临床常用医用脱脂棉有更佳效果。

1.3 壳聚糖可促进伤口愈合

壳聚糖生物材料具可降解性，且无免疫原性，可使软、硬结缔组织的愈合更快进行。Biranje等[3]将伤口处坏死组织去除后，为使伤口愈合加速，进行壳聚糖纳米颗粒制备，在冻干后，将之于多孔壳聚糖材料中组装，快速促进伤口愈合。Xie等[4]则制备壳聚糖-胶原蛋白-藻酸盐于聚氨酯上附着，制成复合生物材料，具有良好的吸水性，并且无明显细胞毒性，在血液相容性和生物安全性方面均有更为突出的表现，加速伤口愈合。

2.甲壳素/壳聚糖所具有的生物学功能以及理化特征

研究显示，在生物体内，对于甲壳素来讲，其以微晶纤维形式无规则的分布。甲壳素与CaCO3、蛋白质一起，促具较强机械性能的复合体形成。在低等动物机体肌骼组织中，此类复合材料可发挥增强的效果。

甲壳素结构单元中，有较多的羟基分布，有强烈的分子间、分子内氢键表现为相互作用的情况。除六氟丙酮-二氯乙烷-三氯乙酸混合剂、二甲基乙酰胺/氯化锂外，甲壳素不具在烯碱、稀酸或水、有机溶剂中溶解的条件。壳聚糖也不在一般有机溶剂、碱、水中溶解，但于壳聚糖结构单元中分布的-NH2基团具备与酸反应，生成盐的条件，故壳聚糖可在浓度10%以下的稀酸水溶液中溶解。

分析壳聚糖所具有的去乙酰化程度特征，脱乙酰度指的是将乙酰基脱除的葡萄糖胺单元数在总的葡萄糖胺单元数中所占的比例，其是一项重要的对甲壳素/壳聚糖结构进行考察的参数。脱乙酰度对壳聚糖所具有的絮凝性能、溶解性能、离子交换能力、黏度等均有着较为明显的影响。分析甲壳素结构特点，大部分结构单元在性质上，属乙酰化结构单元。对于壳聚糖来讲，其属甲壳素部分或全部N-去乙酰化衍生物，对于其乙酰化程度来讲，一般在0.35以上。现阶段，已有多项对脱乙酰度进行确定的方法，此类方法，包括分离色谱方法、红外光谱法、高效液相色谱法、气体热分解色谱法、酸水解、凝胶渗透色谱法、各种滴定方法、紫外光谱法、固体碳变法等。分析壳聚糖所具有的在相对分子量方面的特征，其大小及具体的分布，均为极具特色的物理参数，可对壳聚糖生理活性、理化性质产生直接影响。壳聚糖的相对分子量，可在常规对高分子相对分子量测定的方法中运用，此类方法中，以凝胶渗透色谱法、黏度法最为常用。但对于黏度法来讲，仅可在对壳聚糖相对分子量估算中应用，无法对精准的相对分子量提供。而凝胶渗透色谱法在其所具有的本质特征上，属体积排除色谱，是依托被分离物质所具有的分子体积大小实施分离。若分子体积较凝胶孔径大，可向凝胶外排除，若较凝胶孔径小，可向凝胶微孔中进入。凝胶渗透色谱法属一种相对方法，其在操作时，以普鲁氏蓝为标样，可对壳聚糖相对分子质量予以获取。

3.壳聚糖在药物制剂中的应用

3.1 缓控释制剂

对于药物进行缓控释制剂制备，可使药物释放受到更为精准的控制，以更好的维持血药浓度水平，通过对药物活性的盐城，减少给药次数和计量，降低药物毒性，提高药物疗效。

3.1.1 壳聚糖微球 在当前缓控释制剂的研究中，微球为其中热点。壳聚糖微球即药物溶解、分散于载体中所形成的微小型实体，粒径范围大多1～250 μm区，具有缓释功能，而且载药量大、性能稳定，从而使药物穿透性、滞留性均大幅增强，使药物生物利用度、稳定度切实提高，从而使全身血药浓度降低，不良反应减少。陈雨婷[5]等通过乳化-化学交联法进行壳聚糖载药微球制备，发现分子量240 kDa壳聚糖所制备载药微球具有非常明显的缓释效果，且载药率、再封率均较高，改善了药物的溶解性，为理想的药物缓释体系。此外，有相关研究表明，壳聚糖有抗酸、抗溃疡活性的作用，能够防止药物刺激胃肠道[6]。壳聚糖和药物制成颗粒，在使用时壳聚糖可发生膨胀，在酸性介质中可以发生漂浮。因此将其用于药物制剂中，能够改善口服药物在胃肠道的停留时间，使药物效力得到更好的发挥。对于难溶性的药物，将其和壳聚糖进行融合，能够有效改善药物的溶解性质，使药物得到充分的利用。

3.1.2 壳聚糖微囊 此法是以壳聚糖作为载体囊材料，形成囊膜壁壳，对固态或液态药物进行包裹，形成药库型微型胶囊。在活细胞、生物活性物质，尤其是多肽类蛋白质中有普遍应用，可使该类生化药物稳定性进一步增强，具有良好的发展前景。对于药物自微囊中的释放速率，是由壳聚糖浓度、分子量、pH值、包封药物等所决定。相关研究亦证实，细胞在壳聚糖膜上所具伸展形态较好，增殖活性更高。

3.1.3 壳聚糖片剂 因壳聚糖对药物释放可起到一定的阻滞效果，以壳聚糖作为骨架材料，可将难溶性或水溶性药物予以亲水凝胶骨架片制备，从而使药物的释放以衡定速率进行。具体的操作为混合不溶于水药粉至壳聚糖浓溶液中，均匀分散后使之呈现出微粒化，在50 ℃环境下予以30 min干燥，随后经压片机进行制片。作为酸溶性高分子材料，壳聚糖在酸性介质环境中表层壳聚糖在吸水后可膨胀成为凝胶，可控制水分进入内部的进度，使药物的释放缓慢进行。

3.2 靶向制剂

抗癌药物的应用，不仅对肿瘤细胞有强大杀伤力，同时可造成一定程度的正常细胞损伤，这对于患者来说是非常不利的。磁性靶向给药的应用，可使药物于磁场力作用下于病灶部位直达，促使药物疗效提升，因可特异性识别肿瘤细胞，并对药物释放浓度进行控制，可达到长时间给药目的。磁性靶向给药系统由药物载体、肿瘤治疗用药、磁性微粒三部分组成，壳聚糖为常见的天然高分子材料，可为药物载体。有研究者曾在相关实验中以壳聚糖为载体，配制出了新型的抗癌药物，证实其对于胰腺癌细胞具有很强的杀伤性[7]。

3.3 大分子药物载体

3.3.1 蛋白质类药物载体 生物大分子的口服药一般存在不易吸收和降解能力差等问题，比如在对较大的多肽分子进行吸收时，则会因为肠道黏膜的影响而受到阻力。在发挥降解作用时，也会因为蛋白酶的物质的影响而难以起到作用。口服的药物在受到阻碍的情况下，会影响机体对于药物的吸收，导致药物效果难以达到预期目标，对药物的利用会不够充分。而在其中应用壳聚糖后，可以使药物的穿透性得到增强，有助于人体对药物的吸收。而且壳聚糖本身具有可降解特性，因此其在运送生物大分子方面可能起到了作用，促进药物的吸收和降解[8]。

3.3.2 基因类药物载体 在功能障碍基因的替代治疗、肿瘤治疗中，基因治疗有着良好应用前景。壳聚糖可借助于静电作用与活siRNA、带负电荷DNA进行有效结合，进而形成稳定复合物，进入细胞后，将外源性基因于细胞中导入。在相关研究中，壳聚糖纳米基因载体可对含有绿色荧光蛋白报告基因表达载体于细胞内部进行传递，并获得表达[9]。另一项研究中对N-乙酰壳聚糖-金纳米粒进行制备，其可与DNA结合，并充当基因传递载体[10]。该载体在MCF-7乳腺癌细胞中具有较高的转染率，在乳腺癌基因治疗中应用，有利于靶向定位基因传递。

4.壳聚糖在生物技术方面的应用

微囊技术早期是用于无碳墨复写纸上，随着医学技术的发展，近年来开始在细胞微囊中得到应用，其优势是，可以对细胞周围的皮肤产生屏障，以渗透膜的形式促进分子扩散，但同时对大分子及细胞形成阻碍效果，这项技术还可用于细胞密度和浓度的提升方面。将海藻酸钠和壳聚糖制作成微囊，能够有效降低成本，同时能够有效保留微囊的通透性。这说明壳聚糖在生物技术方面的应用较为广泛。

壳聚糖可对手术敷料制备。相较常规手术用生物敷料，此种由壳聚糖制作的敷料黏附性能较为优异。此外，壳聚糖也可用于药物递送体系。对于药物控释技术来讲，其自上世纪80年代兴起，在相当长的一段时间内，具备药物在特定环境下，可重复、可预测释放的能力。作用控释技术，可经对药物释放速率进行控制、调节，使药物在体内可较长时间对有效浓度进行维持，进而使药物刺激和给药频率减少，促药源性疾病发生率降低，并对毒副作用具防范效果，使患者遵医用药依从性显著提高。而常规药物剂型，可造成血药浓度明显波动，在给药后较短时间内，大部分药物即在体内释放出，造成体内所分布的药物水平表现为迅速上升的情况，在抵至峰值后，又表现为急剧下降的状态。对于药效同其血药浓度具紧密关联的药物来讲，血药浓度明显波动，可促血药浓度波峰有较难接受的副作用产生，而较血药浓度低的波谷，可引发疗效上的欠缺。多种具生物降解性能的聚合物均具备应用条件，其中包括天然高分子材料及高分子材料。于聚合物中包埋或吸附的药物，其释放与药物经聚合物材料可控且缓慢的扩散相关。同生物可降解聚合物保持在共价结合的状态，并在聚合物骨架中分散的药物，可经聚合物的降解或溶蚀释放。与聚合物复合的治疗药物分子，依托扩散作用，也可自凝胶中释放。壳聚糖属一种药物载体，故具极具独特性的性能，如可生物降解性、无毒性，在低pH环境中可促凝胶形成，且具抗溃疡活性和抗酸性，此类活性，可对药物对胃的刺激予以减弱或阻止，有效将对胃肠道所构成的副作用问题解决。另外，对于壳聚糖而言，其还具多种生物活性及生物黏附性，可使药物所呈现出的吸收前代谢明显降低，进而使药物自身的生物利用度显著提高，具有非常重要的探讨价值。

5.结语

壳聚糖是一种高分子化合物，具有正电荷属性，这在自然界中较为少见，其本身带有的生理活性也比较独特。壳聚糖无毒无害，可以有效提升药品利用程度，增强药物效果，减少药物毒副作用等，是价值非常高的新材料，目前已广泛应用于片剂、膜剂、外敷粉剂等药物中。目前虽然壳聚糖的医药产业研究仍处于初期阶段，但未来随着研究的深入，其应用范围也会更为广泛，也会成为药物制剂中的重要敷料。