cGAS-STING信号通路在心脏相关疾病中的作用

李新宇，李铁军（上海大学医学院，上海 200444）

据统计，心脑血管系统疾病中心脏相关疾病仍是其致死的主要原因，如何降低致死率，减缓疾病进程，改善患者预后，是全球科学家们亟需攻克的医疗难题。天然免疫是机体抵御病毒、细菌以及微生物的第一道防线[1]。近年来，科学家发现天然免疫在心脏相关疾病中发挥重要作用。cGAS-STING 信号通路是一种新发现的天然免疫信号通路，它通过识别细胞质中的病毒或细菌DNA，并与DNA 传感器环磷酸鸟苷-磷酸腺苷酸合成酶（cGAS）结合而启动信号传导[2]。最近研究发现，cGAS-STING 信号通路在诸多心脏相关疾病如心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、肥胖引起的心脏功能障碍、心脏衰老中被显著激活[3]。由此可见，cGAS-STING 信号通路的激活与心脏相关疾病的发生发展有密切的联系。为更好地了解cGAS-STING 信号通路在心脏相关疾病中的作用，本综述就cGAS-STING 信号通路及其抑制剂在心脏相关疾病中的研究进展进行概述。

1 cGAS-STING 信号通路

cGAS-STING 信号通路是介导天然免疫的主要信号通路之一，它可以抵御不同类型病原体的感染，包括DNA 病毒、逆转录病毒、细菌和寄生虫等[4]，这些感染物的DNA 分子或由感染引起宿主产生的DNA 分子能够有效激活cGASSTING 信号通路，引起机体的天然免疫[2]。

然而，cGAS-STING 信号通路的作用并不局限于抗击病原体感染，自身DNA[包括基因组和线粒体DNA（mtDNA）]也可以激活cGASSTING 信号通路[5]。越来越多的证据表明，cGAS-STING 信号通路在许多生理和病理进程中发挥着重要的作用，包括宿主抵御外界的感染、肥胖、自然衰老以及自身免疫和炎症相关疾病[6]。

2 cGAS-STING 信号通路在心脏相关疾病中的作用

在心脏相关疾病中，当cGAS-STING 信号通路被过度激活时，可产生的大量Ⅰ型干扰素（typeⅠinterferons，IFN-Ⅰ）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、干扰素（interferon，IFN），从而导致心肌细胞凋亡、免疫炎性细胞浸润和细胞因子的大量产生，扩大心肌梗死面积，加重心肌炎的相关症状，引起以内皮功能障碍为特征的微血管损伤、氧化应激、心肌重塑和纤维化等病变，对相关心脏疾病产生有害影响，见图1。cGAS-STING 信号通路被过度激活而产生的细胞因子，可能是导致心脏相关疾病中的炎症和其他病理损伤的主要诱因之一[7]。

图1 cGAS-STING 信号通路在心脏相关疾病中的作用Fig 1 Role of cGAS-STING signaling pathways in heart-related diseases

2.1 心力衰竭（heart failure，HF）

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其症状表现为阵发性夜间呼吸困难、运动耐量降低、疲倦、运动后恢复时间增加以及踝关节肿胀、心输出量减少和/或心内压升高[8]。在非缺血性压力负荷诱导的心力衰竭小鼠中，小鼠表现为心肌肥厚、心功能不全和纤维化，同时心肌组织中STING、α干扰素（typeαinterferon，IFNα）和β干扰素（typeβinterferon，IFNβ）的表达增加。在STING 敲除小鼠中，IFNα和IFNβ表达水平恢复到基线水平，全身性和局部心脏持续性慢性低度无菌性炎症减轻，氧化应激明显减弱。新生大鼠心肌细胞经血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）处理后，STING、IFNα和IFNβ水平明显升高[9]。另一方面，心力衰竭引起的心肌肥大中，心肌细胞发生内质网（ER）应激，随后激活STING，导致下游TANK 结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路激活，大量有生物活性的IRF3 和NF-κB 进入细胞核中，诱导IFN-Ⅰ表达，促进炎性细胞因子表达[10]，表达的炎性细胞因子可进一步增强转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，导致心肌组织的纤维化[11]。有研究证明，cGAS-STING 信号通路在心脏的压力负荷过大诱导的心力衰竭中，心力衰竭细胞分泌的自体DNA参与cGAS-STING 信号通路的传导，促进心脏的病理性重构和功能障碍，加速心力衰竭的发展[12]。

在心力衰竭的动物模型中，受外界超负荷压力诱导，导致cGAS-STING 信号通路激活和随后的IFN-Ⅰ的表达增加[13]。在心力衰竭引起心肌肥厚的患者中，STING 表达也明显上调，并与巨噬细胞浸润、心肌纤维化和炎症反应增加成正相关[14]。在使用AngⅡ处理的心肌细胞和主动脉弓缩窄术小鼠模型中，cGAS-STING 信号通路明显激活，IRF3和NF-κB 表达增多，这些通路和ER 应激激活与错误折叠的蛋白质反应密切相关[15]。cGAS-STING 信号通路的抑制或失活减少了心脏肥大、纤维化、细胞凋亡，抑制了炎性细胞浸润和炎性细胞因子的产生，提高了心力衰竭实验动物的生存率。

2.2 心肌梗死（mycardiol ischemia，MI）

心肌梗死是由于冠状动脉发生急性、进行性缺血缺氧所引起的心肌细胞坏死，常并发心律失常、心源性休克或心力衰竭，常常会危及到生命[16]。心肌梗死是全球主要死亡原因之一。在心肌梗死中，大量心肌细胞死亡导致炎症反应的发生，广泛的炎症反应会进一步促进梗死灶的扩大和心肌的不良重塑。有研究表明，小鼠在心肌梗死期间，大量死亡心肌细胞释放的自身DNA，通过cGASSTING 信号通路激活浸润的白细胞中的炎症反应，诱导IFN 的产生[17]。而当使用cGAS-STING 信号通路的抑制剂或阻断剂时，可以有效改善心脏功能，提高小鼠存活率。King 等[18]研究表明，IFN诱导心肌细胞吞噬外源DNA 激活cGAS-STING 信号通路，促进IFN-Ⅰ的产生，扩张左心室和增加心肌梗死面积，并加速外周和心肌中的炎症来减慢心肌梗死后的心脏愈合。而当抑制cGAS-STING信号通路时，则能有效改善小鼠的心室重构，抑制心肌梗死面积的扩大和瘢痕形成，改善左心室功能，减少IFN-Ⅰ的产生，维持心肌功能，减少心肌纤维化，减轻心肌梗死症状[19]。这些研究证实了，抑制cGAS-STING 信号通路的过度激活，能够显著改善心肌梗死的症状，对于心肌梗死的治疗具有重要的作用。

2.3 心肌炎

心肌炎是指以心肌炎症为特征的心脏疾病，以心肌功能不全为主要特征[20]。先天性和适应性免疫系统均参与心肌炎的发生和发展，外界感染或自身免疫反应诱发心肌炎激活了cGAS-STING信号通路，促进IFN-Ⅰ的产生从而发挥抗病毒作用[21]。然而，当cGAS-STING 信号通路被过度激活时，大量炎性细胞因子的释放会促进心肌细胞的凋亡，免疫炎性细胞的浸润，进一步加重心肌炎症。有研究证明，通过抑制cGAS-STING 信号通路，可以降低STING 的表达，减少IFN-Ⅰ的产生，抑制心内膜纤维化及炎症反应[22]。因此，在心肌炎的发展过程中，使cGAS-STING 信号通路处于适度激活状态，对控制病程、减少心肌纤维化具有积极的作用[23]。但是如何使cGASSTING 信号通路处于适度激活状态，既发挥抗病毒功能，又不损坏心肌组织，仍需进一步研究。

2.4 肥胖引起的心脏功能障碍

肥胖导致心脏的病变，最初表现为心脏负荷增加引起的心脏重塑，随后逐渐加重，可导致失代偿性心脏肥大和心肌收缩功能障碍[24]。由肥胖因素引起的心脏功能障碍中，氧化应激损伤、低度炎症、心肌细胞凋亡和其他形式的死亡、选择性和非选择性自噬缺陷，均与cGAS-STING 信号通路过度激活密切相关[25]。研究表明，高脂肪饮食能够激活cGAS-STING 信号通路，使得心脏稳态失衡，从而影响细胞自噬和线粒体自噬[26]。其中，cGAS-STING 信号通路的信号传导是免疫反应、促炎细胞因子释放和自噬诱导的关键调节因素。在肥胖患者的心肌细胞中，cGAS-STING 信号通路被激活，使得NF-κB、TBK1 和IRF3 的相应表达增加，从而释放IFN-1 和诱导干扰素刺激基因（interferonstimulated gene，ISG）的转录上调，进一步导致心脏纤维化、胰岛素抵抗和氧化应激等[27]。

2.5 心脏衰老

心脏衰老是心脏功能结构随着年龄的增长而逐步变差的过程。在老年人心脏病中常伴随舒张功能障碍和左心室肥厚，以及瓣膜钙化和纤维化引起的主动脉瓣狭窄[28]。其中血流动力学超负荷和心肌缺血是心脏衰老的关键致病因素。研究表明，血流动力学超负荷和心肌缺血会损害心脏组织包括心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞，导致自身DNA 的广泛释放，通过与模式识别受体结合，激活cGAS-STING 信号通路，诱导STING 表达上调，IFN 的表达增加[29]。目前，cGAS-STING 信号通路已被确定为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）调节剂。当自身DNA 释放到细胞质中时，SASP 程序通过cGAS-STING 信号通路激活[30]。衰老相关炎症反应的激活在心脏衰老中起着关键作用，所以以cGAS-STING 信号通路作为作用靶点，可能成为一种新的干预心脏衰老的策略。

3 小结与展望

综上所述，损伤相关模式分子过度激活cGAS-STING 信号通路，对心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、肥胖引起的心脏功能障碍、心脏衰老等心脏相关疾病产生重要影响[31]。动物实验表明，使用cGAS-STING 信号通道抑制剂，可减少IFN的产生并改善心脏功能[32]。由于心血管系统涉及全身，加上心脏相关疾病的发生机制复杂，同时cGAS-STING 信号通道和心脏相关疾病作用的机制研究尚不全面和深入。但是，我们相信随着对cGAS-STING 信号通道的研究深入，将为心脏相关疾病的治疗提供更多的思路，也为心血管系统疾病的治疗提供更多的作用靶点。