经典名方半夏厚朴汤研究进展

王龙，高鑫，郭栩廷，钟淑梅，吴卫刚，李元祥，李文龙*（.天津中医药大学 中药制药工程学院，天津 067；2.组分中药国家重点实验室，天津 067；.九信（武汉）中药研究院有限公司，武汉 0050；.怀化学院 化学与材料学院，湖南 怀化 8008）

古代经典名方是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂[1]。2018年，国家中医药管理局同国家药品监督管理局正式发布《古代经典名方目录（第一批）》（以下简称《目录》）；同年6月，国家药品监督管理局发布《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》（以下简称《管理规定》）。《目录》与《管理规定》的发布对中药古代经典名方开发具有里程碑意义[2]，极大地激发了科研院所、制药企业对经典名方的研发热情。

半夏厚朴汤是《目录》100 首经典名方之一，出自汉代张仲景所著的《金匮要略》，由半夏、厚朴、茯苓、苏叶、生姜五味中药组成，其中半夏为君药，厚朴为臣药，茯苓、生姜、苏叶为佐药，全方具有行气解郁、降逆化痰的功效。在中医临床上，半夏厚朴汤常用于痰气凝结所致“梅核气”的治疗[3]，临床常通过加减或联合化学药物改善胃肠功能、慢性咽炎、咽喉炎、慢性阻塞性肺疾病、甲状腺结节、抑郁症等疾病[4-6]。现代药理学研究表明，半夏厚朴汤具有镇呕止吐、抑制炎症反应、抑制胃酸、抑制胃肠道平滑肌痉挛、调节超氧化物歧化酶水平等作用[7-11]。通过文献检索发现，关于半夏厚朴汤临床应用文献较多，但其物质基础及质量控制研究鲜有报道，为了该经典名方现代制剂的开发，以更安全有效发挥临床作用，本文检索分析了古今文献，从历史沿革、处方分析、化学成分研究及现代药理学研究进行综述，以期为半夏厚朴汤的现代制剂开发提供参考。

1 历史沿革

半夏厚朴汤又名厚朴汤、四七汤和大七气汤[12]，其历史沿革见表1。半夏厚朴汤最早记载于汉代张仲景所著《金匮要略·妇人杂病脉证并治第二十二》：“妇人咽中如有炙脔，半夏厚朴汤主之”[13]。原处方组成及用量制法记载：半夏（一升）、厚朴（三两）、茯苓（四两）、生姜（五两）、干苏叶（二两），上五味，以水七升，煮取四升，分温四服，日三夜一服[13]。后世医家常沿用此方或加减使用。经检索古籍文献分析发现，半夏厚朴汤在处方名称、药味组成、用法用量上有变化，处方功效主治以行气解郁、降逆化痰为主，用于治疗痰气凝结所致的“梅核气”。如孙思邈的《千金翼方》[14]中记载的半夏汤相比于原方减少了苏叶，但增加了降气散满的厚朴用量，治疗部位增至心胸。值得注意的是，李东垣《兰室秘藏》[15]所记载的半夏厚朴汤与原方为同名异方，该方增加了温中散寒的吴茱萸、肉桂及破气的青皮、清热的黄芩等药材，主治翻胃吐痰，胸满肋痛，嘈杂吐涎。厚朴汤首见于宋代宋徽宗赵佶编纂的《圣济总录》[16]，其处方与主治均未改变。而宋代陈师文主持撰写的《太平惠民和剂局方》中四七汤增添一味大枣，功在“补中养脾，调和百药”[19]。陈言所著的《三因极一病证方论》中大七气汤[17]，处方组成并未改变，但功能主治增加了“脏气不平，憎寒发热，心腹胀满，傍冲两胁”。

表1 半夏厚朴汤历史沿革Tab 1 Historical evolution of Banxia Houpu decoction

2 处方组成分析

2.1 君药

半夏厚朴汤中半夏性味辛温，入脾、胃、肺经，功能燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结[20]，为方中君药。晋代葛洪所著《肘后备急方》中记载[21]“凡用半夏，皆汤洗五六度，去滑”。南北朝时期陶弘景所著《本草经集注》中也有所记载[22]：“半夏有毒，用之必须生姜，此是取其所畏，以相制而”。可见半夏需与生姜炮制后方可使用，以减少毒性。而现代临床常用半夏不同炮制品，如清半夏、姜半夏、法半夏[23]。由于其炮制方法、辅料不同，其功能主治也存在差异。李陆杰等[24]认为经典名方中半夏使用何种炮制品应根据处方临床主治进行选择，如半夏厚朴汤主治“梅核气”，由痰气凝结所致，方中半夏化痰，厚朴降逆气，故应使用姜半夏，增强其温中化痰、降逆止呕之功效。

2.2 臣药

厚朴性味苦、辛、温，入脾、胃、肺、大肠经，功能燥湿消痰、下气除满[24]，为方中臣药。厚朴首次记载于《神农本草经》：“厚朴，味苦温，治中风伤寒头痛，寒热惊气，血痹死肌，去三虫”。其性味与现代相近，但主治相差较大，《神农本草经》所记载主治更偏向解表，现所用功效是理气化湿。厚朴炮制方法首见于《神农本草经辑注》[25]：“用之削去上甲错皮”，即除去粗皮。后来出现了姜厚朴的炮制品，其炮制方法于《中国药典》中均有规定。对于使用何种炮制品，钱锦秀等[26]认为经典名方中厚朴的选择应结合炮制变迁以及药物发挥作用来综合确定。李煜等[27]认为半夏厚朴汤没有明确标注其所用炮制品，但根据其功效，应选择“姜厚朴”。

2.3 佐药

茯苓性味甘、淡、平，归心、肺、脾、肾经，功能利水渗湿，健脾宁心。紫苏叶性味辛、温，归肺、脾经，有解表散寒、行气和胃之功效。生姜性味辛、温，功能温中止呕，止咳化痰，解表散寒，为“止呕要药”。三者共为佐药，生姜助正驱邪，增强其止呕化痰之功效；茯苓渗湿，助其消痰；紫苏叶之辛香，散其郁气。

纵观全方，《医宗金鉴》：“半夏、厚朴、生姜，辛以散结，苦以降逆，茯苓佐半夏，以利饮行涎，紫苏芳香，以宣通郁气，俾气舒涎去，病自愈矣”。

2.4 剂量及制法

“中医不传之秘在于量”，方剂是否有效在于剂量[28]。目前关于半夏厚朴汤剂量的争议在于一两等于13.8 g 还是3 g[29-30]。施铮等[31]基于系统评价，以临床疗效为指标，考察当下临床剂量折算下半夏厚朴汤的有效性，发现一两等于3 g 有效性较好。李煜等[27]统计近10年半夏厚朴汤的文献，得到半夏平均使用量为12.5 g，厚朴为11.6 g，紫苏叶为9.9 g，茯苓为15.6 g，基本符合一两等于3 g 的换算制度。笔者认为，半夏厚朴汤应以目前主流一两等于3 g 换算，即姜半夏15 g，厚朴9 g，紫苏叶6 g，生姜15 g，茯苓12 g。

关于水量，汉代一升等于现代200 mL[32]，即制法为上述五味药材加1400 mL 水，煎煮至800 mL。

3 化学成分研究

目前，关于半夏厚朴汤药理作用及临床应用较多，对于化学成分多集中在各单味药材，但其全方化学成分研究较少。半夏具有燥湿化痰、降逆止呕等功效，中医临床常用于治疗咳喘痰多、呕吐等疾病[33]，其所含化学成分主要包括生物碱类、多糖、挥发油、有机酸、半夏蛋白、氨基酸以及微量元素等[33-36]，总有机酸、生物碱、多糖等大类成分可能为其活性成分[37]，但其中草酸钙针晶、凝集素蛋白以及溶血磷脂酰胆碱类化合物可能为毒性成分[38]。对于其炮制品，相较于生品，生物碱、氨基酸、蛋白质以及糖类含量有所下降[22，39]，法半夏中未见有溶血磷脂酰胆碱类物质，可能是炮制后毒性降低的原因之一[40]。

厚朴主产于我国云贵地区[41]，具有燥湿消痰、下气除满之功效，化学物质丰富，目前已发现多种活性成分，主要有苯丙素和木脂素类、挥发油、苷类、黄酮类和生物碱等[42-45]，其中厚朴酚、和厚朴酚等脂溶性成分含量较高，2020年版《中国药典》也将其作为控制厚朴药材质量的指标成分。已有研究表明，厚朴酚具有改善海马体受损，调节神经营养因子[46]，调节5-羟色胺、下丘脑-垂体-肾上腺素轴等作用。

茯苓是中医临床应用最广泛的中药之一，有“十方九苓”之说[47]，根据其用药部位不同可分为茯苓、茯苓皮、茯神等。现代药理研究表明，茯苓具有抗肿瘤、利尿、抗氧化、抗炎等生物活性[48-50]，以三萜类及多糖为主要活性物质[51-55]，除此之外还有甾醇类、挥发油以及氨基酸类化合物[56-59]。茯苓中硫酸茯苓多糖可以缓解海马神经元损伤，调节神经营养因子水平，发挥抗抑郁作用[60]。紫苏叶有较高的食用及药用价值，现代药理学研究表明紫苏叶有抗炎、抑制炎症因子释放、抑菌、调节免疫等作用[61-64]，其富含多种活性物质，如挥发油、黄酮、酚酸、三萜等化合物[65-68]。目前有研究发现，紫苏中紫苏醛可以调节细胞因子，改善脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为[69]；其迷迭香酸可以促进海马齿状回细胞增殖，进而减轻抑郁小鼠的症状[70]。生姜同为药食两用的药材，具有温中止呕、止咳化痰等功效，被称为“呕家圣药”，其挥发油、姜辣素成分含量最高，是主要的活性物质[71-72]，具有抗炎、抗菌、抗氧化等药理作用[73-76]。目前，有研究人员发现生姜中姜黄素可以降低促炎细胞因子、调节5-羟色胺、血清皮质酮水平，继而发挥抗抑郁等作用[77-78]。

4 现代药理学研究

《古代经典名方中药复方制剂申报资料要求》中规定需提交非临床安全性研究资料，故其现代药理作用对经典名方开发有重要意义，目前关于半夏厚朴汤药理作用集中在镇静催眠、抗抑郁、镇呕止吐、改善肠胃等方面。

4.1 镇静催眠

失眠是当前第二常见的精神类疾病，失眠的症状表现为频繁而持续的入睡困难和睡眠维持困难并导致睡眠感不满意，可以分为入睡困难（difficulty initiating sleep，DIS）、维持睡眠困难（difficulty maintaining sleep，DMS）和清醒困难（early morning awakening，EMA）[79]。尤其在新型冠状病毒疫情全球流行的当下，社会、工作以及休闲娱乐均产生了前所未有的变化，对当下人们睡眠和心理健康都造成了重大影响[80]。Xu 等[81]招募了125 名新型冠状病毒肺炎康复患者，对其进行心理状态检测，发现26.45%的患者在康复后存在失眠情况。目前，关于失眠机制研究主要分为以下几种：① 下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能失调，具体表现为促肾上腺释放激素和皮质素分泌增加，从而影响睡眠[82]；② 迷走神经张力变化；③ 褪黑激素系统功能下降；④ 炎症因子水平升高；⑤ 中枢神经递质紊乱[83]。沈淑洁等[84]基于1H-NMR 技术对半夏厚朴汤进行代谢组学研究，通过对比大鼠尿液和血清内源性代谢产物，表明半夏厚朴汤与戊巴比妥钠有类似的镇静催眠作用，并推测半夏厚朴汤镇静催眠作用可能是通过调节谷氨酰胺等含量，以减轻脑内神经兴奋性从而起到调整睡眠的作用。刘文瑜等[85]运用半夏厚朴汤加减联合黛力新治疗思虑过度型失眠症患者25 例，结果显示联合半夏厚朴汤改善睡眠质量、思虑过度的效果更好。

4.2 抗抑郁

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，主要表现为情绪低落、思维迟缓、身体疲劳、丧失兴趣、存在自残或自杀倾向或行为[86]。目前，半夏厚朴汤已经用于治疗胃癌术后抑郁症、产后抑郁症、青年抑郁症和卒中后抑郁症等多种抑郁症类型[87]。现代研究表明，半夏厚朴汤可通过多种途径减轻抑郁症状，如抑制神经炎症反应、神经保护、促进脑源性神经营养因子分泌表达、调节神经递质及减轻氧化应激等[88-92]。苏慧琳等[93]建立脂多糖诱导小胶质细胞炎症模型，发现半夏厚朴汤可以通过调控Akt/NF-κB/JAK2/SAT3 信号通路显著降低NO、TNF-α、IL-1β、iNOS 含量，升高IL-4、IL-10 的含量，同时抑制LPS-DMEM 引起的SH-SY5Y 细胞的凋亡。高宗等[94]通过建立卒中后抑郁大鼠模型，以大鼠体质量、水平运动得分、TNF-α、IL-1β、IL-18 水平等为评价指标，发现半夏厚朴可改善卒中后抑郁大鼠的抑郁症状，其机制可能与促进细胞因子分泌有关。刘作龙等[95]采用分子对接技术结合LC-MS/MS 筛选预测出半夏厚朴汤中25 种化合物可通过抑制PDE4 蛋白发挥抗抑郁作用，并通过LC-MS 联用技术从不同方法提取的半夏厚朴汤中检测出5 个潜在有效成分。

4.3 镇呕止吐

呕吐是一种复杂的反应，现代临床将其引发途径分为五种[96]，中医临床则认为是胃失和降、胃气上逆所致[97]。其机制可能与抑制呕吐中枢兴奋并抑制胃肠道平滑肌痉挛相关。黄世文等[98]以顺铂为模型药物建立化疗呕吐家兔模型，发现半夏厚朴汤高剂量组能有效延长呕吐潜伏时间，其止吐作用可能与抑制胃泌素分泌以及促进表皮生长因子有关。除此之外，半夏厚朴汤加减对晨起干呕[7]、妊娠呕吐[99]均有治疗效果。对于单味药物，半夏中所含的生物碱、半夏蛋白以及多糖都具有止呕活性，其作用机制与中枢抑制有关。方中生姜广泛用于治疗恶心、呕吐，已有研究发现其可通过多种途径用于治疗肿瘤化疗恶心与呕吐[100]。

4.4 改善肠胃

研究表明，半夏厚朴汤常用于治疗胃食管反流病、咽喉反流性疾病、慢性浅表性胃炎、胆汁反流性胃炎等上消化道疾病[101]。吴建平等[102]研究了半夏厚朴汤治疗功能性消化不良，证明半夏厚朴汤与氟西汀抗抑郁效果相似，且有促进胃排空和消除蠕动的效果。陶双友等[103]研究了西药铝酸镁和半夏厚朴汤的中西结合治疗功能性消化不良的效果，将多种不同作用机制的药物结合使用，铝酸镁可与胃酸结合，而半夏厚朴汤可激活胆碱能神经元从而释放乙酰胆碱，增强胃排空。半夏厚朴汤的中西医结合在治疗胆汁反流性胃炎有显著疗效。马朋杰等[104]基于Cajal 间质细胞观察了加减半夏厚朴汤对腰椎骨折后大鼠胃肠动力的影响，发现半夏厚朴汤加减可促进空肠组织表达c-kit 蛋白，以增强胃肠排空能力。

4.5 其他药理作用

半夏厚朴汤经过加减还可治疗假性球麻痹吞咽困难[105]、反流性咽喉炎[106-107]和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征[108]。有研究发现，半夏厚朴汤可通过刺激神经肽神经，改善声音嘶哑、喉咙和食道异物感以及吞咽反射障碍[109]。近年来，有学者研究发现半夏厚朴汤对痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病有治疗作用，其可以有效抑制炎症反应，改善肺功能[110]。

5 总结与展望

近年来，失眠、抑郁等问题愈发严重，半夏厚朴汤除了主治“梅核气”之外，当前主要用于抑郁症的治疗，且疗效显著，因此，该方有很高的开发价值。目前，有研究发现肠道微生物群可能通过肠-脑轴在情绪调节和情绪处理中发挥作用，与焦虑和抑郁的病因特别相关[111]。同时，半夏厚朴汤在调节肠胃功能方面发挥很大作用，因此其是否存在通过调节肠道微生物菌群进而改善抑郁症状的作用机制，值得深入研究。

质量控制是保证药品一致性的关键，也是保证有效性的前提。经检索文献，关于半夏厚朴汤质量控制、药效物质基础研究鲜有报道，目前对于半夏厚朴汤质量控制停留在多成分含量测定以及工艺考察方面[112-113]。其次，半夏、茯苓的质量控制方法仍不完善，其现代制剂开发过程中，如何保持与原方药效一致是一个值得思考的问题。Wang 等[114]通过指标成分含量测定及抗痉挛活性比较，研究了半夏厚朴汤颗粒与传统汤剂的一致性，发现标准颗粒与传统汤剂相比，其质量标志物含量以及解痉活性均存在差异。刘昌孝院士提出的“物质-药代-功效”关联的中药开发思路可以有效解决药效物质基础不清楚、体内作用机制不明确等关键问题[115]，以指导经典名方开发研究。