基于脑-肠轴理论阐述中医药治疗肠易激综合征的应用进展

梁国英，刘金凤，吴屹波

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江省中医药科学院，黑龙江 哈尔滨 150036）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种以反复腹痛，并伴排便异常或排便习惯改变为主症的慢性功能性肠病［1，2］，临床上根据粪便性状及其所占比重不同将IBS 分为了腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型和不定型四个亚型，在我国，临床上以IBS-D 最为多见［3］。一般认为IBS 病理生理学基础特征主要是免疫激活、肠道通透性增加、肠神经结构和功能异常以及肠道菌群失调等［4］，涉及到大脑和肠道之间脑-肠轴双向互动作用，微生物群与肠道和大脑之间通过微生物-肠-脑轴进行的通信作用［5］，研究表明，在此过程中，脑肠肽水平的变化与IBS 的发生发展密切相关。故本文从脑-肠轴、微生物-肠-脑轴及脑肠肽的角度，对近年IBS 的中医药治疗进行综述如下。

1 IBS 与脑-肠轴

胃肠道存在独立调节肠道消化吸收功能的系统，被称为肠神经系统（enteric nervous system，ENS）。胃肠道与中枢神经系统（central nervous system，CNS）由神经纤维和神经介质相互联系，这种相互作用称为“脑-肠互动”，以神经-内分泌网络机制“脑-肠轴”为物质基础来实现，这个轴包括自主神经系统的传出和传入分支、循环内分泌激素和免疫因子、局部旁分泌和神经分泌因子以及微生物代谢物等［6］。ENS 功能障碍引起的胃肠功能紊乱不仅可能导致胃肠功能异常，还可能涉及认知和情绪障碍［7］。罗马Ⅳ［3］标准强调了神经胃肠病学和脑-肠互动异常在IBS 的发病机制中的重要性。

2 IBS 与微生物-肠-脑轴

IBS 是一种脑-肠-微生物群改变的疾病，肠道菌群失调日益被认为是其发病机制中的关键部分，IBS 的临床试验与动物实验报道，肠道微生物群的改变能够对大脑的形态与功能产生影响［8］。通过对肠道微生物群的治疗，可明显调节IBS 患者体内的脑肠肽水平，影响脑-肠轴的调控作用，从而改善IBS 的典型临床症状［9］。

3 脑肠肽

脑肠肽（brain-gut peptide，BGP）是一种小分子多肽，在CNS、ENS 及胃肠道均有分布，可作为神经递质传递信息，也可作为激素发挥双重作用，实现脑-肠互动。近年来运用中医药治疗IBS 效果较好，且对脑肠肽的水平具有一定调节作用。将脑肠肽作为治疗本病的参考指标，探讨中医药干预IBS的病理生理环节，有利于通过此途径阐明中医药治疗IBS 的作用机制。

3.1 血管活性肠肽（VIP）

VIP 是重要的脑肠肽和肽类神经递质之一，因其对周围和内脏血管舒张作用较为强烈，被称为血管活性肽，VIP 作为胃肠平滑肌的重要调节因子，可使胃排空时间延长，参与结肠扩张活动，促进胰液和肠液的分泌。多研究表明IBS 患者的血浆及肠黏膜中VIP 表达均有提高［9］。

3.2 P 物质（SP）

SP 是最早发现的一种神经肽，具有强烈收缩平滑肌、收缩肠管、增加肠蠕动、舒张血管、参与内脏痛觉感受及传递等作用，由于SP 参与肠道调节的复杂形式，有研究发现SP 在IBS 大鼠血浆、十二指肠及下丘脑中含量偏高［11］，亦有学者实验研究结果呈现偏低变化［12］，故其含量的具体变化情况，有待进一步实验研究。

3.3 5-羟色胺（5-HT）

5-HT 为脑肠肽一种，是人体重要的神经递质和血管活性物质，人体约90%的5-HT 存在于胃肠道黏膜中，参与调节蠕动反射。内源性5-HT 与应激刺激性胃肠道反应关系密切，可引起内脏的超敏反应［13］。研究发现在IBS 大鼠结肠远端存在5-HT，影响着排便的频率及大便形状的改变［14］。

3.4 神经肽Y（NPY）

NPY 在肠神经丛中可与黏膜下神经节中周围性乙酰胆碱转移酶相结合，对胃肠道感觉、运动、分泌、吸收起抑制作用，在海马和下丘脑，发挥中枢拮抗应激反应与稳定情绪的作用［15］。IBS 患者结肠黏膜中存在NPY 含量的升高，参与疾病的发生发展［16］。

3.5 促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）

CRF 是促进肾上腺皮质激素最主要的调节因子。应激反应可促进CRF 的合成和分泌，当高敏感性的结肠感觉感受器兴奋异常时，下丘脑室旁核和蓝斑的CRF 神经兴奋，可引起精神行为的改变、结肠的高度运动及水样腹泻［17］。

3.6 降钙素基因相关肽（CGRP）

CGRP 是一种多肽类物质，具有扩张内源性血管、抑制胃肠道运动和调节内脏疼痛的作用。感觉神经元释放CGRP 可由胃肠黏膜的损伤刺激所引起，CGRP 可直接与胃肠平滑肌表面上的CGRP 受体结合发挥作用，最终导致患者腹痛、腹泻等IBS 症状发生［18］。

3.7 胆囊收缩素（CCK）

CCK 是脑内含量最丰富的肽，具有兴奋和收缩胆囊、胃肠平滑肌，刺激胰腺、胃和小肠等器官分泌的作用，参与焦虑样行为的发生［19］。与维持肠黏膜的完整性相关，可降低内脏痛觉感受阈值，导致出现IBS 典型的腹痛症状［20］。

4 中医药对脑肠肽的调控作用

肠易激综合征的中医诊断可根据其症状不同多属“泄泻”、“便秘”、“腹痛”的范畴。病位在大肠，与心、肝、脾、肺、肾有着密切联系。《医学求是》中云“木郁不达，风郁不达，风木冲击而贼脾土，则痛于脐下”，近代各医家根据经典与临床经验总结《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）》［21］，提出其病机多属肝郁脾虚，肝失条达、肝脾失和；脾气损伤，则脾胃虚弱；脾胃久困，湿热滞浊；脾气不升则腹胀、腹泻，腑气不通则腹痛，肠腑传导失司则便秘，久之脾阳不足，累及肾阳亏虚，疾病缠绵难愈。根据辨证论治原则治疗肠易激综合征，能有效改善患者的临床症状，且体内脑肠肽水平变化，在一定程度上反映出IBS 患者的病情特点［22］。研究发现VIP、5-HT 与肝郁气滞证呈正相关，脾虚肝郁证的物质基础可能是5-HT 与CRH，CGRP 与IBS-D 的脾胃虚弱证、肝郁脾虚证呈正相关［23，24］。

4.1 中药复方汤剂的辨证使用

4.1.1 肝郁脾虚证 对于肝郁脾虚证型的患者，以IBS-D 型为主，腹痛多受情绪影响而加重，腹痛即泻，泻后痛减等，各医家常以疏肝健脾为原则自拟中药汤剂，或以经方加味，加味痛泻要方、白术芍药散等为临床常用，陈建林等［25］研究发现加味痛泻要方能降低肝郁脾虚证IBS-D 患者的血清VIP 和SP水平。汪正芳等［26］运用疏肝健脾汤结合西药治疗IBS-D 患者，患者临床症状得到改善，血清5-HT、CGRP、SP、NPY 水平明显下降，疾病复发率减低。娄静等［27］发现白术芍药散加减配合针刺可降低患者血清中的5-HT、CGRP 水平，有效改观肝郁脾虚证IBS-D 患者临床症状，改善患者生活质量。

4.1.2 脾胃虚弱证 脾胃虚弱证型多以肝郁脾虚日久发展而来，以脾胃虚弱为主，经常餐后即泻，大便时溏时泻，食少纳呆等，治疗以健脾益气为原则，谢燕东等［28］运用参苓白术散联合复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗IBS 患者，治疗后患者临床症状及炎症反应明显减轻，肠黏膜屏障功能及5-HT 水平明显改善，且用药安全可靠，值得应用与推广。王瑞科等［29］发现乌梅汤可通过降低血浆SP、CGRP 水平治疗IBS 脾胃虚弱证的患者，疗效显著。高斌等［30］发现在常规药物基础上加健脾合剂治疗IBS-D 患者，能更好地提高肠道后韦荣球菌科、纤维杆菌科、弯曲菌科丰度，缩短症状改善时间。

4.1.3 脾虚湿热证 脾胃湿热型证型特点为大便稀溏、泻后不爽，常伴肛门灼热或坠胀感，蒋士生教授认为IBS-D 临床多见脾虚湿热证型，谭华梁等［31］运用蒋士生教授的以益气健脾、清热祛湿为治疗原则的芪连结肠宁方作为观察组治疗IBS-D 脾虚湿热证患者，对照组口服马来酸曲美布汀胶囊及双歧杆菌四联活菌片，治疗后，观察组患者神疲倦怠、纳呆、腹痛、大便性状及频次、5-HT、VIP 及SP 水平改善情况均优于对照组。

4.1.4 脾肾阳虚证 脾肾阳虚证型特点为腹部冷痛，得温痛减，伴形寒肢冷等，多为病程较长或为素体阳虚引起，治疗以温补先天与后天之阳气为要，何群芳等［32］应用四神丸治疗肾阳虚IBS-D 患者，治疗后临床症状明显好转，血清VIP、SP、5-HT 水平明显改善。贺娜等［33］运用健脾化湿方治疗脾肾阳虚型IBS-D 患者，治疗后研究组VIP 水平明显较对照组低，NPY 水平明显较对照组高，患者的临床表现明显改善，对焦虑、抑郁等心理情绪有一定缓解作用。

4.2 单味中药及其提取物的应用研究

许多学者发现复方汤剂中的某类中药成分的剂量加减会影响汤药的药效，因此针对单味中药及其提取物在治疗IBS 方面的作用机制进行相关实验，包括与脑肠肽的相关性研究，梁瑞峰等［34］发现防风的适当加量，可增强痛泻要方抑制IBS-D 的内脏高敏感状态，调节血浆、下丘脑、结肠中的5-HT及SP 水平，但防风的具体某种有效成分发挥作用，有待进一步研究。金荞麦具有清热解毒、健脾利湿等作用，严晶等［35］发现金荞麦提取物的镇痛作用优于酮替芬，其机制可能与降低IBS 模型大鼠体内SP水平，降低大鼠内脏敏感性相关。

4.3 中医传统外治法的作用机制

中医传统外治疗法因其经济方便、不良反应较小，在治疗肠易激中得到了良好的应用，具有一定的优势。其中包括针灸、穴位贴敷、耳穴压豆和推拿等外治方法。并且对于单纯运用药物治疗，无论中药与西药，在此基础上联合运用中医外治方法，治疗效果更为显著，并对于脑肠肽的水平的调节得到更为积极的帮助，其机制可能通过刺激穴位、经络传导、药物渗透等多种作用，干预内脏过敏反应、胃肠道活动、微生物-肠-脑轴等发挥治疗作用相关。

4.3.1 针灸疗法 在外治疗法当中属针灸的应用与研究最为广泛，能够发挥缓解肠道痉挛，抗炎定痛，调节神经与内分泌功能等功效。司原成等［36］针刺天枢、中脘、关元、足三里四穴治疗IBS-D，治疗后大鼠体重显著增加，粪便中水的含量、肠推进率及NPY 水平均较模型组低，并有效改善模型大鼠的腹泻症状。陈素华等［37］运用子午流注刺法治疗IBS-D患者，治疗后患者血清5-HT、VIP、SP 水平及临床症状得到显著改善，治疗总有效率高于灵龟八法组和空白对照组。俞蕾敏等［38］发现脐针治疗效果与地衣芽孢杆菌相当，能有效改善IBS-D 患者的临床症状及精神心理状态，调节脑钠肽5-HT、CGRP、SP、VIP 分泌水平。裴丽霞等［39］发现针刺可降低IBS-C 患者血浆5-HT、NPY、CGRP 水平，改善IBS的典型腹痛及腹部不适的临床表现，较西药组治疗效果更好。仝理等［40］艾灸IBS-D 大鼠天枢和上巨虚穴位，发现其可能是通过对结肠组织中5-HT 信号通路的多靶点协同作用来治疗IBS-D。

4.3.2 穴位贴敷及推拿疗法 传统疗法中包括穴位贴敷、耳穴压豆、推拿按摩、热敷及具有一定特色的音乐疗法均在IBS 的治疗当中有所应用，且具有一定治疗效果，但具体与脑肠肽相关性的治疗机制研究集中在穴位贴敷。曹国武等［41］发现在常规西药基础上附加穴位贴敷治疗IBS-D 患者，效果较单纯运用西药治疗疗效更好，能够更好地改善患者腹痛、腹泻、腹胀等临床表现，调节脑肠肽5-HT、VIP、SP、CGRP 水平。张玮等［42］行腹部推拿治疗IBS-C患者，发现IBS 致病的因素为血浆CGRP、SP、VIP、CCK 等脑肠肽，且腹部推拿可显著改善这些指标。

4.3.3 外治联合疗法 联合运用各类中医传统治疗方法，可以更好地发挥疗效作用，各司其职，相得益彰。张星星等［43］发现健脾疏肝方联合针灸可通过提高患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌数量，下调肠杆菌数量，提升肠道定植抗力，有效缓解肝郁脾虚证IBS-D 患者临床症状。陈茜等［44］运用针刺配合隔盐灸治疗脾虚型IBS-D，效果显著，其可能机制与调节血清5-HT、CGRP、CRF 水平相关。顾文等［45］行穴位贴敷治疗IBS，同时针刺太冲、三阴交、天枢、上巨虚、中脘等穴，治疗后发现穴位贴敷联合针刺使肠道炎症反应减轻，内脏高敏感性减弱，脑-肠轴的紊乱得到调节，其机制与降低患者血清5-HT 水平相关。

5 不足及展望

虽然基于脑肠肽研究中医药治疗IBS 动物与临床试验较多，但仍然存在诸多不足与值得进一步研究的必要性。（1）目前以IBS-D、肝郁脾虚证型的研究较为广泛，其他类型和证型研究相对较少；（2）外治法的临床应用研究较多，但对于其具体机制的研究探索较为缺乏；（3）基于微生物-肠-脑轴的中医药研究尚不够充分；（4）单味中药及其提取物的应用研究多处在动物试验阶段，对于其临床疗效性有待进一步研究。

综上所述，脑-肠轴、微生物-肠-脑轴理论为IBS的治疗提供了新的见解，但因其复杂关系，西医治疗上仍存在一定的局限性，西药治疗在于解痉、促进胃肠动力、止痛等对症治疗方法，但长期使用存在不稳定性和一定的副作用。近年来无论中药的内服汤剂还是中医的外治疗法，在调治IBS 中的作用逐渐显现优势，但其现代作用机制尚处在不断研究过程中，随着基于脑-肠轴、微生物-肠-脑轴理论的基础和临床研究的不断加强，为IBS 的中医药治疗及其机制的研究开拓思想，将为IBS 患者提供更加完善的治疗方法。