基于数据挖掘的中药治疗卒中后睡眠障碍的用药规律研究

刘 娴，金佳欣，何丽丽，马鹏珍，马苏苏，杜雨轩，谢颖桢

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

脑卒中具有高发病率、高致残率、高复发率等特点［1，2］，严重威胁广大脑卒中患者的生命健康。睡眠障碍是脑卒中患者常见的并发症之一，据报道称卒中后睡眠障碍（post-stroke sleep disorders，PSSD）的发生率约为76%～82%［3］。其主要表现有入睡困难、总睡眠时间减少、过度睡眠、睡眠呼吸障碍、夜间入睡后常伴有精神症状等［4，5］，对患者神经功能恢复及预后产生严重的不良影响［6-8］。中医药对于卒中后睡眠障碍的治疗具有疗效好、副作用少、多靶点等优势［9］，可明显改善患者的临床症状，提高患者的生活质量。本文搜集、整理了近20 年来中药治疗卒中后睡眠障碍的相关文献，挖掘其组方用药配伍规律，以期为卒中后睡眠障碍的中医药治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源

本研究以Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国知网、万方数据库及维普网等为检索源，以“stroke”、“apoplexy”、“cerebrovascular disease”、“insomnia”、“Sleep disorders”“traditional Chinese medicine”为 英 文 检 索 词，以“中 风”、“卒 中”、“脑 血 管病”、“失眠”、“睡眠障碍”、“中 医药”为中文检索词。检索年限为2000 年1 月～2021 年1 月。

1.2 文献纳入标准

（1）研究对象为临床患者，且具有国际或国内公认的临床诊断标准；（2）以中医药复方内服为主要干预措施；（3）研究方式为临床随机对照试验（RCT），样本量≥30 例且疗效确切；（4）被选处方中药味及药量记载完整。

1.3 文献排除标准

（1）研究对象无明确诊断标准的文献；（2）以中药外用、药氧、注射液等为主要干预措施的文献；（3）无明确方剂组成及剂量的文献；（4）回顾性研究、病例报道、文献综述、动物或细胞实验研究、医案总结等非临床研究文献；（5）未注明随机分组；（6）一稿多投或方剂组成药味完全相同者仅纳入其中1 篇。

1.4 数据预处理

1.4.1 数据的规范化 中药名称统一参照依据《中华人民共和国药典》［10］及全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》［11］对中药名称和功效分类进行规范化处理，例如“桂圆肉”统一为“龙眼肉”，“首乌藤”规范为“夜交藤”，“丹皮”规范为“牡丹皮”等；若炮制方式不同而作用相似的中药，以原名称进行记录，如炮附子、制附片统一为附子；法半夏、清半夏和姜半夏统一为半夏。

1.4.2 数据库的建立 根据纳排标准，由双人独立筛选文献，将符合要求的方剂录入Microsoft Excel 2019 工作表，以此建立方药数据库。中药字段采用二值量化处理，此药物出现记为“1”，没有出现记为“0”。为保证数据的真实性及可靠性，本研究数据由双人分别录入，交由第3 方进行审核校对，保证数据的准确性。

1.5 统计学处理

运用Excel 表格对数据里的药物使用频次、功效类别、性味归经等进行描述统计分析。运用IBM SPSS Modeler 18.0 软件绘制中药关联分析网状图，并使用Apriori 算法，以支持度≥13%，置信度≥80%为标准，进行中药关联分析，挖掘出同时契合最小支持度阈值和最小信任度阈值的样本组。运用IBM SPSS 22.0 软件对使用频次排名前30 位中药进行系统聚类分析，根据其所表现的数量特征，按相似程度的大小加以归类。

2 结果

共检索出文献347 篇，将题录导入Note Express 2.0 软件，筛选出重复文献86 篇，通过阅读摘要和题目剔除医案总结、动物试验、中医非内服药物治疗等研究145 篇。全文下载剩余符合条件116篇文献，进行全文阅读，剔除诊断标准不明、非随机分组方式、药味组成不全、多篇文献运用同一方剂等文献共49 篇，经过反复审核，最终符合要求67 篇。

2.1 药物频次分析

在纳入的67 篇文献中，共涉及69 首方剂，涵盖131 味中药，药物总频数766 次。按照出现频率从高到低排序，其中排名前30 位的中药见表1。

表1 排名前30 位的中药频数统计Tab 1 Frequency statistics of the top 30 traditional Chinese medicines

2.2 中药功效频次统计

全国高等中医院校“十三五”规划教材《中药学》将中药功效分类共21 类，按照各类药物使用频数（某类药物在方剂中出现的次数总和）和频率（某类中药频数与中药总频数之比）高低排序。研究结果显示，总频次为766 次，其中使用频次最多的5 类中药依次是补虚药、安神药、活血化瘀药、清热药、平肝息风，累计使用频率达72.72%，见表2。

表2 中医药治疗卒中后睡眠障碍药物类别统计Tab 2 Statistics on drug categories of traditional Chinese medicine for treating post-stroke sleep disorders

2.3 中药药性统计

中药按药性可分为寒、热、温、凉、平5 类，每一味中药对应一种药性。统计131 味药的药性总频次为766 次。药物以寒、平、温性药为主，其中寒性药物频次252，占比为32.90%，平性药251 次，占比为32.77%，温性药物频次249，占32.51%，凉性药8次，占比1.04%，最少的是热性药6 次，占比为0.78%。见图1。

图1 中药四气频次图Fig 1 Frequency diagram of the four qi of traditional Chinese medicine

2.4 中药药味统计

中药按药味可分为辛、甘、苦、咸、酸、涩、淡7种，每一种中药可对应多种药味。统计131 味中药药味总频次1 199 次。其中以甘味药为主，频次445，占比39.77%，其次是苦味药，频次280，占比25.02%，辛味药234 次，占比20.91%，酸味药112次，占比10.01%，淡味药48 次，占比4.29%，咸味药47 次，占比4.20%，涩味药最少，频次33，占比2.95%。见图2。

图2 中药五味频次图Fig 2 Frequency map of five flavors of traditional Chinese medicine

2.5 中药脏腑归经统计

药物归经以藏象、经络理论为基础进行划分，每味中药可归属多条经脉。统计131 味中药归经总频次为2 901 次。归经频率位于前3 位的依次为：肝经460 次（22.00%），心经398 次（19.03%），脾经287次（13.73%），肺经262 次（12.53%），其余中药归经频率皆小于10%，见图3。

图3 中药归经频次图Fig 3 Frequency map of meridian entry traditional Chinese medicine

2.6 关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0 软件将所纳入中药进行分析，得到中药关联规则网状图，见图4。运用Apriori 算法，设置“最低条件支持度”13%，“最小规则置信度”80%，最大前项数3，分别进行二项、三项、四项关联分析，共得药对及药组关联规则33 条，见表3～5。

表3 中药二项关联规则分析结果Tab 3 Analysis results of binomial association rules of traditional Chinese medicine

表4 中药三项关联规则分析结果Tab 4 Analysis results of three association rules of traditional Chinese medicine

表5 中药四项关联规则分析结果Tab 5 Analysis results of four association rules of traditional Chinese medicine

图4 中药关联规则网状图Fig 4 Network diagram of association rules of traditional Chinese medicine

2.7 聚类分析

运用SPSS Statistics 22.0 对频数排名前30 位的中药进行系统聚类分析。聚类情况见图5，聚类结果见表6。

表6 排名前30 位的药物组合的聚类分析Tab 6 Cluster analysis of the top 30 drug combinations

图5 中医药治疗卒中后睡眠障碍高频药物聚类分析树状图Fig 5 Cluster analysis tree diagram of traditional Chinese medicine for treating sleep disorders after stroke

3 讨论

睡眠障碍属中医学“不寐”、“嗜眠”等范畴，其病机多属营卫脏气失衡、气血逆乱、神失所司［12］。《灵枢·大惑论》：“卫气……不得入于阴则阴气虚，故目不瞑矣”。《灵枢寒热病》：“阳气盛则瞋目，阴气盛则瞑目”［13］。说明了营卫正常运行、阴阳调和是睡眠形成的基础，若营卫运行失常，阳不入阴则引发睡眠障碍。有学者认为，年老体衰、劳逸失调、情志不合或外感邪气致脏腑功能受损，营卫失和，是脑卒中和卒中后睡眠障碍的共同病因病机［14］。故相应的治疗原则为补虚泻实、调和营卫、平衡阴阳。现代研究表明［15-19］，卒中后睡眠障碍的发生与5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、褪黑素等神经递质分泌失调及传递受阻有关。此外，卒中后患者出现焦虑、抑郁等社会心理因素也是影响睡眠的重要原因［20］。

3.1 中药治疗睡眠障碍的药物频次、功效、性味及归经分析

中药治疗卒中睡眠障碍的高频药物主要有酸枣仁、当归、川芎、甘草、茯苓、白芍、柴胡、夜交藤、生龙骨、合欢皮等。酸枣仁、夜交藤可养心安神，当归、川芎补血活血，甘草、茯苓健脾益气，柴胡疏肝解郁，白芍敛阴柔肝，生龙骨重镇安神，合欢皮解郁安神。其中，酸枣仁、当归两味药频次最高，且从功效来看，以补虚、安神为主，可见心血亏虚是睡眠障碍的主要内在因素，治疗上应重视养血安神等治法。从药性来看，多以寒、平、温并用，三类药比重大致相当［21］。《灵枢·大惑论》有云：“卫气不得入于阴，常留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛，不得入于阴则阴气虚，故不得眠也。”治疗卒中后睡眠障碍以寒温平并用，根据阴阳偏胜偏衰选择相应药物。从药味来看，多用甘味药、苦味药，因甘能补能和能缓，苦能泄能燥能坚，二者并用，可奏补虚泄实之功效。从中药的归经结果来看，治疗睡眠障碍的药物多归肝、心、脾经。肝主疏泄，心主藏神，脾主运化，若情志不舒，日久可致肝失疏泄，气机郁滞；或年老体衰，脾气虚弱，失于健运而生痰浊，久则郁而化热，上扰心神，发为不寐［22］。故睡眠障碍可从养心、疏肝、健脾以安神来论治。

3.2 中药治疗睡眠障碍的高频药对分析

关联规则结果显示，二项关联规则以“酸枣仁-夜交藤”“酸枣仁-远志”“酸枣仁-合欢皮”中药组合支持度最高，三项关联规则以“当归-柴胡-白芍”中药组合支持度最高，四项关联规则以“当归-柴胡-白芍-川芎”为主要组合。酸枣仁、夜交藤、合欢皮、远志均入心经，具有宁心安神之功效，可用于阴血亏虚所致失眠；当归入心、肝经，可养血活血，柴胡、白芍入肝经，可疏肝柔肝，诸药相伍，共奏养心疏肝以安神之效，可用于肝郁气滞所致失眠。

此外，其他关联规则中健脾养心安神组合“酸枣仁-茯苓-甘草”、重镇安神组合“生龙骨-生牡蛎”、养血活血组合“当归-红花-川芎”等亦比较常用。综上，药对分析可见酸枣仁汤、归脾汤、逍遥散等结构。可见，酸枣仁是治疗睡眠障碍中的核心药物。现代研究［23-25］表明，酸枣仁皂苷类成分在镇静安神、抗焦虑、抗抑郁等方面表现出显著的活性。夜交藤提取物有神经抑制作用，并可改善线粒体超微结构，可使睡眠潜伏期明显缩短，从而改善睡眠［26，27］。合欢皮、远志等提取物具有镇静催眠、抗焦虑抑郁等作用［28，29］。

3.3 中药治疗睡眠障碍的聚类分析

经聚类分析可将用药频次前30 的中药聚类为7组。C1：红花、桃仁、赤芍、川芎、地龙、牛膝、当归养血活血化瘀，白芍、柴胡疏肝柔肝，甘草健脾益气，诸药合用，共奏疏肝柔肝、养血活血之效，寓血府逐瘀汤之意加减，可用于气滞血瘀之睡眠障碍；C2：茯神、黄芪、合欢皮、夜交藤、酸枣仁、远志，五药均有养心安神之功效，寓归脾汤之意加减，适用于心脾两虚者；C3：生龙骨、生牡蛎为平肝潜阳、重镇安神之药物，大枣养血安神，黄芩清热，寓柴胡龙牡汤之意加减，有安神泄热之效，适用于肝阳上扰者；C4：半夏、石菖蒲、郁金，三药合用具有行气化痰之功，适用于气滞痰阻者；C5：茯苓健脾安神，黄连清心热，二药合用可补虚泻实，具有清热健脾安神之效，适用于脾虚兼有心火者；C6：山茱萸、熟地黄，二药可滋阴养血，补益肝肾，适用于肝肾阴虚者；C7：丹参、生地黄清心凉血、除烦安神，五味子补益心肾、宁心安神，诸药合用可清心凉血，养阴安神，适用于心阴亏虚，虚火扰心所致失眠。

综上所述，本研究通过数据挖掘方法探析中药治疗卒中后睡眠障碍的规律，较为符合历代医家对本病的认识。中医药治疗本病以宁心安神为治疗大法，同时根据证型不同兼以相应的治法，这为临床治疗提供了一定的参考。

作者贡献度说明：

刘娴：确定检索词，文献检索、筛选、数据收集处理及论文写作；金佳欣：检索、筛选、数据的收集、采集和分析；何丽丽、马鹏珍：数据的采集和分析，文章内容的完善与修改；马苏苏、杜雨轩：检索、筛选、数据收集及核对信息；谢颖桢：选题、设计与审阅。