新型冠状病毒肺炎合并消化系统疾病的研究进展

刘珊山，郑立婷，康殷楠，解有成，贾刚刚，张久聪，于晓辉

（1. 甘肃中医药大学第一临床学院，甘肃 兰州 730000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州 730050；3.兰州大学，甘肃 兰州 730000）

新型冠状病毒导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种流行广泛、症状严重、预后不良的乙类传染病，除导致肺部损伤外，还会引起肝、脾、脑、肾、胃肠道等多器官功能损伤，给临床治疗和管理带来一定的困扰，是病情加重和患者预后不良的关键问题。有文献报道［1］，与无消化道症状的患者相比，有消化道症状患者住院的时间更长，预后更差。虽然多种潜在有效的抗病毒药物、疫苗、细胞疗法、中药等方法正在临床试验中，但是，目前仍没有针对COVID-19 的特效药物。故了解COVID-19 合并消化系统的损伤及其可能机制至关重要，现对相关文献进行归纳总结，以提高对新型冠状病毒肺炎并发消化系统损伤的认识，进而提高临床诊治水平，降低患者病死率。

1 SARS-CoV-2 概述

SARS-CoV-2 属于冠状病毒科，是一种单链RNA 病毒，SARS-CoV-2 病毒由4 种主要的结构蛋白组成：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）和包膜蛋白（E）［2，3］，其中S 蛋白是介导病毒进入宿主细胞的关键成分［4］。SARS-CoV-2 进入细胞取决于S 蛋白与特定细胞受体的结合以及宿主细胞蛋白酶对S 蛋白的启动。在感染细胞的过程中，大多数冠状病毒的S 蛋白被宿主细胞弗林（Furin）样蛋白酶切割成S1 受体结合亚单位和S2 融合亚单位［5］。S1 含有一个受体结合域（RBD），在识别和结合ACE2 的过程中起重要作用。而S2 亚基与病毒和宿主细胞膜的融合有关。S1 结构域内的受体结合域与细胞受体ACE2 结合后，触发跨膜丝氨酸蛋白酶2 型（TMPRSS2）在S1 和S2 位点处切割蛋白质S，从而导致细胞膜融合，以使病毒进入细胞并在细胞内复制。由于细胞表面的受体和介质对于确定病毒的宿主及侵入的器官很重要，因此SARS-CoV-2 感染途径和被感染器官可能取决于ACE2 和TMPRSS2 的 表 达 和 分 布［6］。Hoffmann等［4］证 实SARS-CoV-2 进 入 宿 主 细 胞 依 赖 于SARS-CoV 受体ACE2，而且这种进入可以被临床证明的TMPRSS2 的抑制剂所阻断。

SARS-CoV-2 可以激活宿主的先天性和适应性免疫反应，引起急性炎症反应，这可能导致局部和全身组织损伤。事实上，SARS-CoV-2 感染后出现的相关症状不仅发生在呼吸系统，也发生在消化系统。消化系统受累定义为至少存在以下一种症状［7］，包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻（每天稀便≥3次）、腹痛、腹胀或胃肠道出血（呕血、黑便）等。尽管有些COVID-19 患者的胃肠道、肝脏和胰腺表现没有那么严重，但是能在患者粪便中检测到SARS-CoV-2 病毒RNA，这表明存在病毒在胃肠道感染、复制和从胃肠道脱落的情况，这对疾病管理、传播和感染控制具有重要意义。此外SARS-CoV-2引起的肝损伤、急性肝功能失代偿、急性或慢性肝功能衰竭以及胰腺损伤的发生都可能会改变疾病的结局。

2 COVID-19 合并胃肠道症状

2.1 COVID-19 合并胃肠道症状的流行病学

COVID-19 患者出现消化系统症状的频率存在着区域差异［8］，北美较高，其次是欧洲和亚洲。与中国患者相比［9］，非中国患者出现腹泻、恶心/呕吐和腹痛的频率更高，文化差异、饮食习惯、先天免疫和各种其他因素可能会影响临床表现。Pan［1］等研究发现，重症COVID-19 患者食欲不振、腹泻、呕吐和腹痛的发生率分别为100%、21.4%、7.14%和0，而危重患者腹痛发生率更高（8.70%）。这表明，重症及危重症COVID-19 患者更容易合并消化系统症状。但是目前尚无证据表明当患者出现消化系统症状时，就代表患者病情在进一步进展。

2.2 SARS-CoV-2 感染后出现胃肠道症状的机制

2.2.1 胃肠道细胞的直接损伤 SARS-CoV-2 病毒进入宿主细胞是跨物种传播的主要环节。所有冠状病毒都与受体结合并通过糖蛋白和刺突蛋白介导它们的进入［10］。大量研究表明［6］，SARS-CoV-2的S 蛋白对宿主细胞膜上的ACE2 受体具有高亲和力，并通过ACE2 受体进入宿主细胞。而TMPRSS2 可 以 切 割SARS-CoV-2 的S 蛋 白，从 而 促 进SARS-CoV-2 与细胞膜的融合。据报道，ACE2 和TMPRSS2 在胃肠道中共表达，包括食管上皮和腺体细胞以及来自回肠和结肠的吸收性肠上皮细胞等［11］，这为SARS-CoV-2 病毒进入细胞提供了根本条件。当病毒进入细胞后，RNA 进行翻译，病毒蛋白被合成新的病毒粒子，并在胃肠道中释放［12］，导致肠细胞直接破裂，进一步改变了肠道通透性，引起吸收不良和肠分泌失衡，进而导致腹泻的发生［13］。另有研究表明［14］，SARS-CoV-2 感染还会破坏内皮细胞和肠上皮细胞中的紧密连接和黏附连接，进而可能导致肠漏综合征、正常微生物群成员的局部和全身侵袭以及免疫激活。

CD147，也称为basigin（由BSG 编码，是一种跨膜受体），是SARS-CoV-2 感染的另一个可能起作用的易感因子，在肺、肠等组织中表达。CD147 可能参与了胃肠道SARS-CoV-2 感染，并可能在ACE2 低表达的情况下起作用。Bortolotti 等［15］在肠组 织 上 发 现 与 CD147 表 达 共 定 位 的SARS-CoV-2SP 结 合 位 点 ，支 持 其 作 为SARS-CoV-2 感染肠道的易感因子的作用。

2.2.2 细胞因子风暴 “细胞因子风暴”是对外部刺激的一种异常的、动态的炎症反应，被认为是COVID-19 患者出现多器官功能障碍的重要机制。在大多数COVID-19 患者的血清中都能检测到促炎细胞因子的高表达，包括干扰素-γ（IFN-γ）、干扰素-α（IFN-α）和白细胞介素-5（IL-5）等［16］。COVID-19感染后出现细胞因子风暴的主要原因是通过抗原递呈细胞和抗病毒感染的T 细胞诱导产生各种促炎症信号，以及活化巨噬细胞和树突状细胞。

He 等［17］在COVID-19 患 者 尸 检 的 病 理 结 果 中发现，促炎细胞因子（PIC），如肿瘤生长因子-β1、单核 细 胞 趋 化 因 子-1（MCP-1）、肿 瘤 坏 死 因 子-α（TNF-α）、IL-1β 和IL-6 在表达ACE2 的细胞中高表达，在不表达ACE2 的细胞中不存在PIC。另一项研究表明［18］，COVID-19 重症患者与轻、中度临床症状患者之间的比较显示，重症患者的细胞因子和化学 引 诱 物 水 平（IL-5、IL-6、IL-7、IL-13、IL-15、IL-18、TNF-α）显著升高。对ICU 和非ICU 患者的进 一 步 分 析 发 现［16］，ICU 患 者 的 血 浆IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A 和TNFα 浓度高于非ICU 患者。这些研究表明，细胞因子水平可能与COVID-19 患者合并多系统疾病的严重程度高度相关。

在ACE2 高度表达的肠道中，ACE2 充当膳食氨基酸稳态的调节剂，尤其是色氨酸（Trp）。通过犬尿氨酸（Kyn）途径的Trp 分解代谢在调节效应子和免疫反应之间的平衡方面起着重要作用。Kyn 通路为合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）提供了原料，而NAD 对调节氧化应激和DNA 损伤修复很重要。Qin 等［19］的研究结果表明，Kyn 通路的改变会损害免疫系统的负性自我调节能力，从而促进过度炎症和细胞因子风暴综合征的发生，这使得COVID-19 更具致命性，并且他们发现COVID-19 患者血清Trp 和Kyn 水平明显低于健康人和非COVID-19肺炎患者。然而，需要更多的证据来统一COVID-19 中细胞因子风暴的定义，因为COVID-19 是否应包括在细胞因子风暴疾病谱中存在很多争论。

2.2.3 肠道微生态紊乱 人类胃肠道微生物群由超过1014种微生物组成，以细菌为主，但也包含古生菌、真菌、原生动物和病毒的种群［20］。肠道微生态与包括消化系统在内的多系统疾病息息相关。有研究发现［21］，在胃肠道中，ACE2 不是通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）发挥作用，而是通过调节肠道氨基酸的摄取、抗菌肽的产生和胃肠道微生物群的组成发挥作用。SARS-CoV-2 病毒感染宿主后，ACE2 蛋白的表达被下调。ACE2 的缺乏是由于SARS-CoV-2 的刺突S 蛋白与ACE2 的细胞外结构域结合可导致ACE2/BOAT1（一种中性氨基酸转运蛋白）的内化，这限制了ACE2 作为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和脱精氨酸-缓激肽等多肽激素的羧肽 酶 的 作 用［22］。ACE2 可 控 制 肠 道 中B0AT1 的 表达，而B0AT1 是肠道中的主要顶端膜转运蛋白，允许Na+偶联摄取中性氨基酸，如色氨酸［23］。而B0AT1 底物，如色氨酸和谷氨酰胺，可维持肠道紧密连接的完整性，激活抗菌肽的释放，并调节黏膜细胞自噬［24］。ACE2 的下调可以减少肠道对色氨酸的吸收和抗菌肽的分泌，从而促进病原体存活和肠道菌群失调。

Yeoh 等［25］研 究 发 现 住 院 期 间COVID-19 患 者的肠道微生物群组成与几种细胞因子、趋化因子和炎症标志物的血浆浓度相关，这表明肠道微生物群可能在调节宿主免疫反应中发挥作用，并可能影响疾病的严重程度和结果。另一项研究表明，COVID-19 患者肠道DNA 病毒组的多样性显著降低，这也体现了COVID-19 患者存在肠道微生物群紊乱［26］。肠道菌群对黏膜免疫的影响并不局限于胃肠道。事实上，它们还会影响肠道外远端黏膜（包括肺部）的免疫反应，从而加重疾病症状。上述这些证据支持了SARS-CoV-2 感染影响宿主微生物组成和免疫力的假设。

2.2.4 药物毒副作用 抗生素常用于SARS-CoV-2感染的初始治疗，这可能导致患者肠道菌群失调。Lu 等［27］的研究表明，抗生素对人体肠道病毒组有显著影响。抗生素（包括头孢菌素、大环内酯类和β-内酰胺类）引起的腹泻是抗菌药物最常见的不良副作用。其他在COVID-19 治疗过程中可能导致腹泻的抗病毒药物，包括洛匹那韦、磷酸氯喹、瑞德西韦和中成药（如连花清瘟胶囊）等［28］。Ramachandran等［29］的研究发现住院前无论患者是否存在心血管疾病，质子泵抑制剂（PPI）暴露的COVID-19 患者的临床治疗结果更差。这可能是因为胃酸使大多数病毒颗粒失活。如果一个人长期使用PPI 抑制胃酸分泌，胃中的pH 值会降低，SARS-CoV-2 也可能以更快的速度进入肠道，从而导致病毒感染。

3 COVID-19 合并肝损伤

3.1 COVID-19 合并肝损伤的流行病学

COVID-19 相关肝损伤定义为COVID-19 患者发生的肝损伤，无论是否有预先存在的肝病［30］。最近的研究表明［16］，COVID-19 患者肝损伤的发生率在14.8%～53%，主要表现为谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）水平异常并伴有胆红素水平轻微升高，且重症患者的白蛋白水平在26.3～30.9 g/L 左右。一项包括1 099 例患者和552 家医院的多中心研究发现［31］，比起轻度COVID-19 患者，重症患者中的肝损伤更普遍。另一项包括1 100 例COVID-19感染患者的病例研究也发现［32］，重症病例的AST 和ALT 升高的水平高于轻中度病例，尤其是AST 的升高，不仅反映了肝脏损伤，还反映了多器官损伤，与COVID-19 的死亡风险密切相关。总之，这些数据都表明COVID-19 感染严重程度的增加会加重肝损伤，并且与主要的不良临床结果的预后相关。因此肝损伤程度可作为预测COVID-19 进展的一项指标。但是COVID-19 合并肝损伤的病因是多因素的，其具体原因尚不明确。

3.2 COVID-19 合并肝损伤的机制

3.2.1 直接细胞毒作用 已确定SARS-CoV-2 是通过S 蛋白与宿主细胞表面的ACE2 受体结合而进入宿主细胞［33］。SARS-CoV-2 可通过对肝细胞的直接免疫损伤的细胞病变效应，导致病毒性细胞病变，并伴有微泡性脂肪变性和肝小叶或门静脉的侵袭［34］。感染SARS-CoV-2 的肝细胞的超微结构变化包括内质网扩张、线粒体肿胀和糖原颗粒减少。此外，还可在感染患者的肝组织中观察到肝细胞广泛凋亡和异常双核细胞，并可通过免疫组织化学鉴定出感染SARS-CoV-2 的患者的肝组织中的CD4+和CD8+淋巴细胞缺乏［35］。

然而，基于单细胞测序和动物模型分析［36］，ACE2 在肝组织中的表达量约为0.31%，而其在胆管细胞中的表达量是肝细胞中的20 倍。这表明SARS-CoV-2 的靶细胞可能是胆管细胞而非肝细胞。但是研究发现［37］，在轻度肝损伤向重度肝损伤的转化过程中，ALP（胆管损伤的一种衡量指标）的升高并不像AST 和ALT 那样严重。因此，我们还不能断定COVID-19 肝损伤是由胆管细胞的直接趋向性驱动的。

3.2.2 炎症反应综合征和细胞因子风暴

SARS-CoV-2 感染会导致巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞过度地产生一系列细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-8 等），导致全身炎症反应综合征和急性呼吸窘迫综合征，进而诱导缺血缺氧，最终导致细胞破坏和坏死，这个过程称为细胞因子风暴［38］。细胞因子风暴是COVID-19 患者的主要特征之一，并且可能是影响疾病严重程度和死亡的危险因 素。COVID-19 患 者 的 促 炎 因 子［39］如IL-1β、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、TNF-α 和其他炎症因子的水平明显高于健康成人。并且研究发现血清炎性细胞因子水平与患者肝功能障碍指标呈正相关，提示肝损伤与炎症反应之间存在潜在机制［40］。正如一项研究发现［41］，与非重症COVID-19 患者相比，重症COVID-19 患 者 的IL-6 值 升 高，并 且COVID-19 合并肝功异常患者的IL-6 值升高更明显。且在达到严重肝损伤的阈值之前，虽然降钙素原、铁蛋白均升高，但是降钙素原、铁蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）不仅与全身炎症有关，还与细菌感染有关，因此观察到这些指标的升高可能是COVID-19 中合并细菌感染或继发全身炎症反应综合征的结果［42］。

3.2.3 内皮细胞损伤 新冠肺炎被认为是一种血栓炎症性疾病，不仅会影响肺部，还会影响内皮细胞。内皮细胞是人体最多的细胞之一，血管内皮在调节血管张力和维持血管稳态方面是必不可少的，完整的内皮细胞可提供有效的抗凝特性。当血管内皮细胞被病毒感染或被免疫介导的炎症直接破坏时，血管收缩和促凝行为会迅速发生，潜在地导致微血栓产生。而微血栓的产生可能会影响肝脏血流量，进而诱导肝功能障碍［43］。并且在危重的COVID-19 患者中［44］，由于心力衰竭/机械通气引起的血流动力学改变，也可能会发生肝功能障碍，从而导致血管病变、内皮炎和凝血病。 此外，SARS-CoV-2 感染后可能会诱发急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，进而导致低氧血症和高纤维蛋白原血症的产生，从而导致内皮功能障碍［45］，进而诱导肝损伤。Spiezia 等［46］发现COVID-19 重症患者的血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平显著高于健康对照组，这同样也表明了COVID-19 合并肝损伤患者的凝血与抗凝平衡发生了紊乱。

3.2.4 既往肝病恶化 肥胖和慢性疾病，包括肝脏疾病，与促炎症状态的诱导和免疫反应紊乱的减弱有关，这些疾病可能增加SARS-CoV-2 感染的易感性以及发生严重并发症的风险。COVID-19 中主要关注的既往肝脏疾病包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性肝炎、代偿性和失代偿性肝硬化。既往存在的慢性肝病似乎是COVID-19 预后不良的独立危险因素［47］，有研究表明［48］，既往有慢性肝病（例如，伴有纤维化或肝硬化的非酒精性脂肪性肝病）的受试者患严重COVID-19 的风险很高，因为这些患者的ACE2 的表达水平升高，从而导致SARS-CoV-2 病毒更容易通过肝细胞。Alqahtani 等［49］进行的一项荟萃分析表明，既往有肝病史的患者有57.33%的机会治愈COVID-19 感染，但既往肝病史合并COVID-19 感染患者的死亡率比单纯COVID-19 感染患者高17.65%。一项包含867 名慢性肝病患者和新冠肺炎的多中心研究报告称［50］，14.0%的患者死亡，60.4%的患者住院，23%的患者进入重症监护病房，7.7%的患者出现肝功能失代偿。在另一项针对1 099 名COVID-19 患 者 的 研 究 中［31］，23 名（2.1%）患者发生了乙型肝炎（HBV）感染，而合并HBV 的COVID-19 患者的病情更容易进展，并且发现感染HBV 或丙型肝炎病毒（HCV）的COVID-19患者更容易发展为严重肝炎，这可能是因为在SARS-CoV-2 感染期间病毒复制增加导致的。而这些数据都表明既往存在慢性肝病患者在感染SARS-CoV-2 后发生急性肝功能失代偿和急性/慢性肝衰竭的发生率较普通COVID-19 患者高。而SARS-CoV-2 感染患者的肝硬化更是被描述为死亡率的预测指标［51］。一项研究表明［51］，有肝硬化病史的新冠肺炎患者的死亡率为32%，而无肝硬化病史的患者死亡率为8%（P＜0.001）。肝硬化患者合并SARS-CoV-2 感染似乎是一种特别致命的组合。因为肝硬化可能会损害肝脏在全身免疫反应中的稳态作用，这可能会影响SARS-CoV-2 的清除，进而会导致COVID-19 的治疗效果减弱。

3.2.5 药物性肝损伤 治疗期间药物性肝损伤（DILI）［52］被定义为药物和/或其代谢产物引起的肝损伤，或在用药过程中因特殊体质对药物的超敏反应或耐受性降低。冠状病毒感染的代谢综合征和肝脂肪变性的患者更容易发生药物性肝损伤［53］。某些COVID-19 疗法也可能存在肝毒性，包括抗病毒、抗菌、类固醇、抗凝剂和免疫调节药物等。

Montastruc 等［54］提出，与其他药物相比，瑞德西韦增加了肝损伤的风险。在另一项回顾性研究中［55］，洛匹那韦/利托那韦的肝损伤风险比未用此药的患者高出7 倍。还有研究报道，ACE 抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等靶向药物会导致COVID-19 患者的肝酶水平升高，这同样表明用这类药物的过程中发生了肝损伤［56］。研究发现［57］，阿奇霉素、托珠单抗（一种IL-6 抑制剂）也可诱导肝损伤，并且由这两种药物诱导的肝损伤可以自行恢复。上述这些药物都可以在治疗COVID-19 期间引发肝损伤，虽没有强有力的证据证明这些患者的肝损伤仅仅是由于药物引起的，但优化药物的使用在管理COVID-19 中的价值不容忽视。

4 COVID-19 合并胰腺损伤

4.1 COVID-19 合并胰腺损伤的流行病学

最近的一项研究报告称［58］，大约17%的COVID-19 肺炎患者经历了由淀粉酶或脂肪酶异常定义的胰腺损伤。在52 例COVID-19 肺炎住院患者的病例系列中，17%有胰腺损伤的生化证据（淀粉酶和脂肪酶升高）［58］，但没有确定胰腺的结构损伤，如水肿、胰腺坏死、胰周脂肪滞留或积液，因为在这项观察性研究中没有影像学研究。因此，推测COVID-19 肺炎患者的胰腺损伤可能是由于胰腺的直接病毒受累或由于严重的全身性疾病导致的继发性酶异常。

4.2 COVID-19 合并胰腺损伤的机制

4.2.1 直接细胞损伤 Liu 等［59］发现胰腺可能是COVID-19 感染的靶器官。因为ACE2 和TMPRSS2 的共表达对于成功感染SARS-CoV-2 至关重要，而外分泌胰管细胞中的ACE2 和TMPRSS2含量较高，所以这些细胞的感染可能是COVID-19合并胰腺损伤的原因之一［60］。但是，现在仍不清楚的是SARS-CoV-2 感染是否会引起急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），或引起炎症反应加重，器官衰竭和胰腺并发症的风险增加，从而导致患者发病率和死亡率增加。胰腺β 细胞不共表达ACE2 和TMPRSS2，因此目前尚不清楚SARS-CoV-2 是否直接/间接影响β 细胞功能。然而，与COVID-19 相关的葡萄糖代谢变化和糖尿病似乎是多因素的，可能是由全身炎症和其他器官（包括肝脏、肌肉和脂肪组织）的代谢变化引起，而不仅仅是胰腺损伤的结 果。目 前 已 经 有 研 究 表 明［61，62］，SARS-CoV-2 感染会增加特发性急性胰腺炎的风险，但不会增加长期糖尿病的风险。

4.2.2 全身炎症反应综合征 研究表明，SARS-CoV-2 可迅速激活T 细胞并诱导释放多种炎性细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1，和IFN-γ。而GM-CSF 可激活CD14+细胞、CD16+细胞和单核细胞，从而增加炎症细胞因子的水平，加速炎症级联反应。这种强烈的免疫反应会导致组织损伤［63］。同时，高IL-6 水平与患严重胰腺炎的风险增加相关［64］。此外，由SARS-CoV-2 感染后出现的细胞因子风暴可引起对靶器官的慢性持续刺激，这被认为会导致铁蛋白升高，并导致许多破坏性的重塑变化，例如可能影响胰岛和β 细胞功能的慢性纤维化。

4.2.3 缺血性胰腺损伤 在与严重COVID-19 病例相关的细胞因子风暴之后，炎症细胞迁移到炎症/感染部位，促进了促炎反馈循环。血小板、白细胞和内皮细胞上的组织因子上调，外在和内在凝血途径被激活，促进凝血酶的产生及微血栓的形成，进而导致低灌注和缺血。但是机体为了保护流向重要器官（如大脑和心脏）的血流，就会减少流向腹腔、肠系膜上动脉和下动脉的血流，之后是肾动脉和髂动脉。这是保护重要器官的神经激素机制。胰腺由源自脾、胃十二指肠和肠系膜上动脉的胰腺动脉供应。当流向胰腺的血流量减少从而导致胰腺的缺血性损伤时，淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）就会释放到血液中，从而导致血液中这些酶的水平升高［65］，随后诱导炎症反应和急性胰腺炎［66］。这种损害主要是由血流动力学恶化引起的，而不是由病毒本身引起的。有报道称胰腺缺血可能是不同程度急性胰腺炎的病因，局部凝血导致轻度AP，而在更严重的AP 病例中，凝血与抗凝的不平衡可能导致发生弥散性血管内凝血（DIC）［67］。

4.2.4 肾功能衰竭引起的胰酶增加 肾小球滤过可负责清除血清淀粉酶和脂肪酶，由于肾脏在清除循环系统中的淀粉酶和脂肪酶方面起着至关重要的作用，所以肾脏功能的故障，即使是暂时性的，也可能导致胰酶的一过性增加。Chen 等［68］发现在慢性肾功能衰竭中淀粉酶和脂肪酶升高超过正常上限的发生率分别为35.7%和26.2%，这个数据肯定了前面的猜想，但是仍需要更多的证据来验证肾功能障碍在胰腺损伤中的作用。

4.2.5 高脂血症 有研究报道［69］，COVID-19 患者出现高脂血症的概率为0.30%至81.82%。并且高脂血症常见于重症COVID-19 患者，其潜在原因可能是以下原因导致的：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、药物治疗和急性肝损伤。先前的研究表明［70］，高甘油三酯血症对AP 的恶化作用的潜在机制可能在于游离脂肪酸的积累，进而激活胰腺中的炎症反应。据报道，游离脂肪酸会导致炎症介质水平升高，如TNF-α、IL-6、IL-10 等，这可能会增强全身炎症反应和局部胰腺损伤［71］。并且有研究报道了2 例在COVID-19 治疗期间托珠单抗引起的高甘油三酯血症的病例［71］，而其中1 例在后期病程发展为AP。这表明，高脂血症与COVID-19 诱发的AP相关。但是，与没有高脂血症的COVID-19 患者相比，有高脂血症的COVID-19 患者的AP 发病率是否更高，这个问题仍有待研究。

4.2.6 既往胰腺损伤病史 胰腺腺泡细胞在急性胰腺炎期间会释放多种细胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-10 等，而T 细胞和巨噬细胞则大量参与慢性胰腺炎的炎症过程。而胰腺微环境中免疫细胞的预先激活可能会增加COVID-19 感染期间发生更严重 炎 症 反 应 的 风 险［72］。最 近 的 一 项 研 究 表 明［73］，SARS-CoV-2 阳性的AP 患者发生中度至重度或重度AP、局部并发症、急性呼吸窘迫综合征、持续性器官衰竭、ICU 住院时间延长和住院30 d 死亡率高的风险显著增加。并且值得注意的是，感染SARS-CoV-2 的AP 患者的30 d 死亡率（14.7%）明显高于未感染SARS-CoV-2 的AP 患者（2.6%）。这些数据进一步说明了既往有急、慢性胰腺炎病史的患者，SARS-CoV-2 感染后可能会加重胰腺炎症，并有促进病情恶化的风险。

而Akkus 等［74］回顾性调查了一组127 名在COVID-19 期间脂肪酶水平升高的患者。该研究表明，感染SARS-CoV-2 的患者发生胰腺酶升高的风险很高，尤其是那些已经患有糖尿病的患者。随着持续的SARS-CoV-2 大流行，正常胰腺功能降低的患者感染COVID-19 的风险持续升高，需要住院治疗。特别是，糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平升高使他们面临很高的死亡风险［75］。高血糖会损害免疫反应（例如，通过降低巨噬细胞和多形核白细胞的活性），此外还会影响过度的细胞因子反应，因此具有很强的促炎作用。并且SARS-CoV-2 感染引起的短暂性β 细胞功能障碍还可能导致无法控制的高血糖状态，尤其是在胰腺已经受到糖尿病影响的患者中。

4.2.7 药物性胰腺损伤 药物性胰腺炎是指在没有典型胰腺炎原因（如胆石症、代谢和酒精）的情况下，引入药物后或增加剂量后不久发生胰腺炎［76］。一些药物对胰腺有毒性，甚至会引起药物性胰腺炎，如抗病毒药（洛匹那韦和利托那韦）、退热药、托珠单抗巴瑞替尼等［77］。用于新冠肺炎治疗的现有疗法可能也会导致胰腺损伤，包括皮质类固醇、抗病毒药物（如雷米韦尔）和抗生素（如利奈唑胺）［78，79］。有研究报道，托珠单抗（TCZ）和洛匹那韦/利托那韦等药物以及重症患者输注的丙泊酚都可导致COVID-19 患者的高甘油三酯血症，这反过来也可能导致胰腺炎［80］。另一项研究发现，COVID-19患者AP 形成的机制之一可能是在严重呼吸衰竭进入ICU 时给予糖皮质激素（GCS）［81］。这些药物可能是胰腺脂肪酶升高的原因，而不是病毒对胰腺的直接作用。无论胰腺损伤的病因如何，更重要的是，COVID-19 患者的脂肪酶升高是否与疾病严重程度有关，并可以独立预测临床结果，仍有待确定。

5 小结与展望

COVID-19 是 由SARS-CoV-2 引 起 的 疾 病，已威胁到全世界的公共卫生。 呼吸系统是SARS-CoV-2 攻击的主要目标。COVID-19 的主要临床症状与肺炎有关，具有严重急性呼吸窘迫综合征的特征。同时消化系统也存在被SARS-CoV-2入侵的高风险，这是因为介导SARS-CoV-2 进入细胞的ACE2 受体在胃肠道高度表达，然而，ACE2 的高表达可能带来好处，例如，循环中的ACE2 可以与SARS-CoV-2 结合，并将其从循环中移除。此外，ACE2 表达的增加可能会促进细胞膜上的自我二聚化，降低病毒的亲和力、内化和繁殖。最后，增加ACE2 水平可能使肾素-血管紧张素系统（RAS）转向血管保护功能。这些发现共同强调了以ACE2 为靶点治疗新冠肺炎的潜力，这一领域的未来研究是有必要的。

一些患者的粪便中含有传染性的SARS-CoV-2，这表明SARS-CoV-2 可以通过粪口途径传播。因此，对于一些以消化系统症状为首发的患者，医务工作人员仍不能掉以轻心，要时刻保持警惕，以免漏诊造成病毒快速大范围传播。同时，对于COVID-19 合并消化系统症状的患者，临床医生要密切关注患者病情变化，因为消化系统症状与COVID-19 患者病程的预后情况尚未确定。同时，我们知道SARS-CoV-2 病毒最具破坏力的力量是产生剧烈细胞因子风暴，从而引起全身炎症反应综合征，这可能是COVID-19 患者预后不良的原因。所以，对抗侵袭性细胞因子的方法也可能是治疗COVID-19 合并消化系统疾病的可行疗法。

作者贡献度说明：

刘珊山：论文撰写与修改；郑立婷、康殷楠：论文审阅与修改；解有成、贾刚刚：数据整理；张久聪、于晓辉：论文设计与选题、负责数据整理与分析。

所有作者声明不存在任何利益冲突。