基于关联规则与k 均值聚类探讨中医药治疗尘肺病用药规律

杨浩婕，吴志松，曹 芳，蔡耀东，谢 洁，焦 扬

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

尘肺病是由于长期职业性粉尘暴露，粉尘在肺内潴留导致的以慢性弥漫性肺纤维化为主要特征的职业性间质性肺病。流行病学调查显示，随着职业病防治相关政策的制定与实施，2000 年以后尘肺的发病虽在部分地区呈现出下降趋势，但矽肺、煤工尘肺等新发病例数量仍居高不下，发病年龄趋于年轻化，因此，尘肺病仍为中国最严重的职业性疾病［1-3］。按照我国《职业病分类和目录》分类，尘肺病包括矽肺、煤工尘肺、石墨尘肺、炭黑尘肺、石棉肺、滑石尘肺、水泥尘肺、云母尘肺、陶工尘肺、铝尘肺、电焊工尘肺、铸工尘肺共十二种疾病，目前尚无针对尘肺病肺纤维化有效的治疗药物和措施，临床治疗仍以抗感染、氧疗、呼吸康复训练等措施为主，由于肺纤维化的不可逆性以及并发症、合并症的影响，患者在诊断时往往呼吸困难、胸痛等临床症状已十分明显，生活质量极差，死亡率高，肺移植由于其高昂的费用及稀缺的供源也并无法满足临床的治疗需求。

目前专家共识认为，尘肺病的治疗原则仍以加强健康管理、综合治疗、减轻患者痛苦、延缓病情进展为主［4］。近年来，中药在控制尘肺病症状、提高患者生活质量方面取得了良好的临床疗效，关于中医药治疗尘肺的研究亦在逐年增多，然而医家处方繁多，多种治疗思路尚无规范整理。本研究通过对各文献数据库中有关中医药治疗尘肺病的文献报道进行筛选整理，基于中医传承计算平台（V3.0），运用聚类分析、关联规则等方法对中药治疗尘肺病的组方思路、用药规律进行数据挖掘分析，旨在为中医临床对尘肺病的辨证论治提供一定的参考与思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文期刊数据库，以“中药”、“医案”、“复方”、“经验”、“尘肺”、“粉尘”、“矽肺”等为主题词进行交叉检索，检索截止时间为2020 年12 月31 日，并对所检索文献进行合并删重及筛选。

1.2 纳入标准

文献纳入标准包括中药治疗或中西医结合治疗尘肺病的随机对照研究、医案报道、临床观察等研究，文献中药物组成明确，受试者或报道病例均明确诊断为尘肺病。

1.3 排除标准

文献中存在以下情况之一者予以剔除：（1）药物组成不详或含秘方成分的中药复方；（2）体外实验研究；（3）单味中药；（4）中药单体；（5）含西药成分或提取成分的中成药，无法判断是否为中药疗效的临床研究。

1.4 药物名称规范

中药药名具有多样性的特点，本研究以2015 年版《中国药典》［5］为参照标准，对筛选纳入的文献中的全部药物名称进行规范，例如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”、“赤白芍”规范为“赤芍、白芍”、“瓜蒌仁”规范为“瓜蒌子”、“企边桂”规范为“肉桂”等。

1.5 数据录入与数据库建立

基于“中医传承计算平台（V3.0）”软件（中国中医科学院中药研究所）进行数据的录入、建库及分析。将文献整理所汇总的处方相关信息由双人分别负责录入并进行审核，保证数据录入的准确性，建立中药治疗尘肺病的方剂数据库。

1.6 数据分析

运用中医传承计算平台（V3.0）系统，录入文献中的方药信息，在此基础上建立数据库，结合处方数量以及临床经验，选择“方剂分析”，设置支持度为10、置信度为0.7，获取关联规则及核心药物组合。使用平台数据分析系统，基于k 均值聚类算法（k-means clustering algorithm）及回归模型对中药治疗尘肺处方进行聚类分析，获得核心类方，进一步对中药治疗尘肺病的诊疗思路进行归纳总结。

2 结果

依据纳排标准筛选所检索的相关文献条目916条，最终纳入中药复方共97 个，中药共195 味。

2.1 用药频次统计

中药治疗尘肺病97 个复方中共使用中药195味，累计频次为1 111 次。其中出现频次≥20 的中药有12 味，依次为黄芪、桔梗、半夏、甘草、党参、丹参、苦杏仁、茯苓、麦冬、当归、川芎、五味子，累计出现369 次。用药频次≥15 的高频中药共计20 味，统计如表1 所示。

表1 中药治疗尘肺病使用高频药物Tab 1 The most frequently used herbs for treating pneumoconiosis

2.2 中药性味、归经统计分析

参考《中国药典》［5］对用药频次≥5 的中药进行性味、归经的统计分析。治疗尘肺病的中药四气分布以温、寒两气为主，四气出现的频次（频率）从高至低依次为温，432（40.07%）；寒，372（34.51%）；平，232（21.52%）；热，27（2.50%）；凉，15（1.39%），四气具体分布如图1 所示。

图1 中药治疗尘肺病四气分布雷达图Fig 1 Radar map of the four qi distribution of herbs for treating pneumoconiosis

中药五味统计分析以甘（35.07%）、苦（34.10%）、辛（23.32%）三味为主，具体频次频率如表2 所示，五味统计雷达图如图2 所示。

图2 中药治疗尘肺病五味分布雷达图Fig 2 Radar map of the five flavors distribution of herbs for treating pneumoconiosis

表2 中药治疗尘肺病五味使用情况Tab 2 Distribution of five flavors of herbs used for treating pneumoconiosis

中药归经统计分析结果显示，治疗尘肺的药物归经以肺（27.21%）、脾（16.23%）两经为主，肝经、心经、胃经次之，具体中药归经情况见表3，中药归经雷达图如图3 所示。

表3 中药治疗尘肺病药物归经情况Tab 3 Meridian entry of herbs for treating pneumoconiosis

图3 治疗尘肺病药物归经分布雷达图Fig 3 Radar map of meridian entry of herbs for treating pneumoconiosis

2.3 中药功效统计分析

参考2015 版《中国药典》，对治疗尘肺病的中药进行药物功效统计，结果显示治疗尘肺病处方中，补虚药出现频率最高（29.68%），其次为化痰止咳平喘类药（23.84%）与活血化瘀类药（11.69%），此外清热类、解表类、理气类、利水渗湿类、祛风湿类药物也多被使用，具体药物功效统计情况见表4、图4。

表4 中药治疗尘肺病功效分类情况Tab 4 Functions of herbs for treating pneumoconiosis

图4 中药治疗尘肺病药物功效统计分布图Fig 4 Analysis of functions of herbs for treating pneumoconiosis

2.4 处方核心药物组合及用药规律分析

2.4.1 关联分析 应用关联规则的数据挖掘方法，设定支持度为10，对中药治疗尘肺处方中的药物关系进行分析，共计获得用药频次≥10 的药对共64对，其中频次≥15 的关联药对有13 对，如表5所示。

表5 中药治疗尘肺处方中高频药对组合（频次≥15）Tab 5 Most frequently used herb pairs for treating pneumoconiosis（frequency ≥15）

设定置信度为0.7，共获得关联规则14 条，中药治疗尘肺病的核心药物组合包括茯苓-陈皮-半夏、甘草-党参-黄芪、苦杏仁-茯苓-半夏、党参-五味子-黄芪、浙贝母-桔梗等，具体信息如表6 所示。使用中医传承计算平台中“网络展示”功能，对药物-药物关系进行网络可视化操作，如图5 所示。

表6 中药治疗尘肺药物组合关联规则Tab 6 Association rules for combining use of herbs for treating pneumoconiosis

图5 基于关联规则的中药治疗尘肺核心药物组合网络图Fig 5 Network diagram of core herb combinations for treating pneumoconiosis

2.4.2 聚类分析 基于k 均值聚类算法与回归模型对药物进行聚类分析，将治疗尘肺病的药物分为5类，常用的配伍组合包括黄芪-五味子-党参-甘草-熟地黄-半夏、南沙参-百合-黄芪-玉竹-桔梗-麦冬等，具体聚类分析结果如表7 所示。

表7 中药治疗尘肺用药聚类分析Tab 7 Cluster analysis of herbs for treating pneumoconiosis

3 讨论

关于尘肺病的中医病名，在中医古籍中无明确记载，宋代孔平仲《孔氏谈苑》有言：“贾谷山采石人，石末伤肺，肺焦多死”，表述了尘肺病的病因以及地域性、职业性的特点，清代肖琢如《医案》中亦有“矿山窿工咳嗽病”的描述。后世医家多认为尘肺 病 属 中 医“肺 痹”、“肺 痿”、“肺 胀”、“喘 证”等 范畴。金石致病，其性燥烈，耗阴伤气，阻塞肺络，气滞血瘀，且患者多劳作日久，气阴俱虚，故见咳痰喘反复发作，迁延不愈。有医者认为尘肺病因为“燥毒”，粉尘燥毒燥津成痰，燥血成瘀，顽痰死血灼炼积聚，进而损伤肺络，毁损脏真，久之肺脾肾虚损，外邪侵袭，内外合邪而致病。亦有分期论治者，认为尘肺初期实证居多，热毒壅肺，尘浊邪实，治宜清热解毒，凉血活血；随着疾病进展，中期多见热毒闭肺，治疗当以泻火解毒，润肺养阴为主；在合并症期，病属虚实夹杂，应在辨证论治的基础上宣肺化痰，解毒化瘀，活血通络；在尘肺后期，尘浊痹阻日久，肺肾两虚，治疗以补益肺肾为主［6，7］。中药在改善尘肺临床症状、提升患者生活质量、延缓病情进展方面起到的作用不可忽视。

本研究纳入的中药治疗尘肺病的文献中，出现频次≥15 的中药共计20 味，高频药味包括黄芪、桔梗、半夏、甘草、党参、丹参等，以补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药为主，这与尘肺病“肺虚络痹”的基础病机认识是一致的。对治疗尘肺病处方中的药物性味归经进行分析，结果显示，中医治疗尘肺病用药以温性药、寒性药为主，中药五味统计分析以甘、苦、辛三味居多，其中甘味药、苦味药的使用比例超过半数。综合分析，中药治疗尘肺病以甘温药、辛温药及苦味药为主，甘温之品功可补气助阳，如黄芪补气固表，行滞通痹；苦能降泄，苦味药能泄能坚，应用于尘肺病能够降泄肺气，止咳平喘，活血通经，如苦杏仁善于降气，止咳平喘，丹参可活血祛瘀，通经止痛；辛温之品功擅发散，行气行血，如川芎活血行气，祛风止痛。诸药合用，既可益肺健脾，扶本固原，又可祛邪清热，化瘀通痹。在药物归经方面，以肺（27.21%）、脾（16.23%）两经为主，同时涉及肝、心、胃、肾、大肠等经，肺作为外邪侵袭首当其冲之脏，是尘肺病的核心病位所在，脾为后天气血化生之源，又主水液运化，治疗尘肺所用药物近半数均入于肺脾二经，既可宣清本脏之邪，又可培补化生之源，同时兼顾心、肝、肾等，《素问·咳论》曰：“五脏六腑，非独肺也”，五脏同调，也印证了中医整体论治的用药特点。

对治疗尘肺病的药物进行功效分析，结果显示药物功效以补虚类、化痰止咳平喘类、活血化瘀类、清热类为主，尘肺病属本虚标实，金石粉末侵袭肺脏，留滞肺间，耗伤肺气，治疗宜补虚益肺，降气平喘；另一方面，尘肺病久痰瘀内生，阻于肺络，郁而化热，进一步耗气伤阴，故治宜益气活血，化痰清热。因此，针对尘肺病的治疗，补肺益气、化痰止咳、活血祛瘀、清热平喘等治法与用药功效统计的结果是一致的。

本研究基于关联规则的方法对中药治疗尘肺处方中的药物关系进行了分析，结果显示，高频次的药对组合涉及到的中药功效包括益肺健脾，养血生津，例如黄芪-党参、黄芪-甘草、黄芪-五味子等；益气活血，开痹通络，例如黄芪-丹参、桔梗-丹参；健脾化痰，利湿降逆，例如半夏-茯苓；祛痰止咳，益气宣肺，例如桔梗-甘草等。核心药物组合体现出的治法和功效与尘肺病肺虚络痹的基础病机是契合的，也提示在临床中，尘肺患者病程多长，病机复杂，在辨证施治的同时需注意把握肺气不足，肺络痹阻的病理本质。现代研究也证实了上述药物对尘肺的治疗作用。蔡莉萍等［8］进行了丹参、黄芪注射液联合使用辅助治疗尘肺病合并感染的临床疗效观察，研究结果显示观察组在症状改善、影像学特征、实验室检查等方面的显效率均高于对照组，呼吸系统感染复感率明显低于对照组。李祎等［9］研究甘草酸对博莱霉素诱导的实验性肺纤维化干预作用的结果显示，甘草酸能够减轻炎性细胞浸润与胶原沉积，纠正单核巨噬细胞表型偏移，并且可以下调TGFβ1 在肺组织中的表达水平，从而减轻肺纤维化程度。隋美娇等［10］研究发现桔梗总皂苷具有抗炎作用，可能通过上调SP-A 的表达促进肺组织修复，从而有效改善肺炎支原体感染大鼠肺组织的炎症情况。本研究设定置信度为0.7，共计获得14 条关联规则，例如其中茯苓、陈皮、半夏组合的置信度为1.0，提示在中药治疗尘肺病处方中，这一药物组合常相伴出现，半夏燥湿化痰，降逆止呕，与陈皮、茯苓同用，可增健脾化痰之功，尤善治痰湿蕴肺之证。甘草益气补脾，祛痰止咳，党参健脾益肺，养血生津，与黄芪同用，可益肺健脾，行滞通痹，方可解肺虚络痹之虞。基于关联规则分析得出的核心药物组合，提示了中药治疗尘肺病的基本思路。

本研究使用k 均值聚类算法与回归模型对治疗尘肺病的药物进行聚类分析，归纳出五个类方组合，第一类：半夏、陈皮、茯苓、苦杏仁、丹参、桔梗，这一组合内蕴二陈汤之方义，燥湿化痰，理气和中，加用苦杏仁止咳平喘，丹参、桔梗理气活血，适合化裁应用于尘肺病痰湿内蕴之证。第二类：党参、黄芪、茯苓、半夏、陈皮、桔梗，为六君子汤一方化裁，益气健脾，和中化痰，加用黄芪入肺脾二经，更添补气升阳开痹之效，适用于尘肺病肺脾气虚之证。第三类：桔梗、甘草、黄芪、瓜蒌、苦杏仁、当归，内涵桔梗汤之方义，功可清热解毒，宣肺平喘，在清利肺热的同时，用黄芪兼顾肺气不足之本，故可标本同治，扶正祛邪。这一类方组合适用于尘肺病痰热内郁之证。第四类：南沙参、百合、玉竹、麦冬、桔梗、黄芪，这一组合蕴含沙参麦冬汤之方义，粉尘石末其性燥烈，易伤津液，诸药甘寒生津，养阴润肺，适用于尘肺病肺阴亏虚之证。第五类：五味子、黄芪、党参、熟地黄、甘草、半夏，为补肺汤之化裁，功可补益肺气，止咳平喘，适用于尘肺病证见肺气亏虚者。通过聚类分析可见，各类方药组合虽功效有所不用，但都包含了补肺健脾、益气化痰止咳之品，这也为中医临床治疗尘肺病提供了一定的参考。

4 小结

本研究通过对中国知网、万方、维普中文期刊数据库所收录的文献进行检索整理，基于中医传承计算平台（V3.0）采用频次统计、关联规则、聚类分析等方法对中药治疗尘肺病的相关处方数据进行了挖掘分析，结果显示出的用药规律与中医对尘肺病“燥毒伤肺”、“肺气不足为标，痰瘀痹阻为实”的病因病机认识是一致的，中药治疗尘肺总体以益气补虚、化痰止咳、活血化瘀为治疗原则，并结合辨病、辨证依据进行随证加减化裁，本研究在总结用药规律的同时，也为中医药治疗尘肺病的经验总结以及新药的研发提供了一些思路。

作者贡献度说明

杨浩婕、焦扬：数据挖掘方案设计；杨浩婕、吴志松、曹芳：方案实施；蔡耀东、谢洁：数据录入及审核；杨浩婕：执笔；焦扬：审校。