桃红四物汤及其加减方治疗糖尿病周围神经病变研究进展

孔程程，张效科

（陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neu‐ropathy，DPN）作为临床较为常见且病情严重的糖尿病三大慢性并发症之一，起初常表现为下肢较上肢严重的麻木、蚁行感、冰凉感等感觉异常；随后会出现肢端疼痛；晚期则常见运动神经的损伤，肌力、肌张力减弱，甚至肌肉萎缩，瘫痪［1］，其神经损害往往随病程进展而加重，不仅加重了患者的经济负担，而且对患者的生存质量造成极大威胁。据报道，我国DPN 总患病率为60.3%［2］，病史超过25 年的糖尿病患者中约有50% 的患者合并DPN［3］。DPN 患病率逐年增加，目前西医治疗主要以常规基础治疗（控制血糖、抗氧化应激、营养神经等）为主，但DPN 发病机制复杂，药物的有效性和安全性无法得到保证［4］，而且很多药物尚处于实验研究阶段，因此临床疗效确切的药物不多［5］。为了延缓并发症的进展，选择优效的治疗方案已然成为当下急需解决的问题。中医药治疗DPN 不失为一种新的诊疗思路，有研究报道临床应用桃红四物汤及其加减方能减缓此并发症的发生发展，现笔者将近年来桃红四物汤及其加减方治疗DPN 的文献报道总结如下。

1 桃红四物汤方药浅析

桃红四物汤由四物汤（熟地、当归、白芍、川芎）加桃仁、红花组合而成，最早可追溯到《医宗金鉴·妇科心法要诀》。桃红四物汤以活血祛瘀养血为效，常应用于妇科、内外科、骨伤科等多种病症的治疗［6］。DPN，根据其临床表现尚可归属于“消渴病”兼“痹症”和“痿证”的范畴。中医理论多认为此证由消渴病久，暗耗津液引起，消渴病久病入络，燥热伤阴耗气，日久气阴两虚，气血无法通达四肢，导致络脉瘀滞，四肢肌肉筋脉因缺乏气血的滋养，出现麻木、疼痛，甚至萎废不用［7］。桃红四物汤中桃仁配红花是临床常用的活血药对，可增强四物汤活血之功，熟地养阴补血，当归活血之余不忘补血，川芎以助当归活血之力，白芍敛阴，缓急止痛，全方以活血为要，行中有补，补中有行，共奏养血活血，化瘀止痛之功［8］，故临床常用于证型为气阴两虚，瘀血阻络的“消渴病痹症”和“消渴病痿证”。有研究发现熟地、当归、白芍、川芎具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等药理作用［9-13］，桃仁提取物具有降低血管纤维化［14］、保护神经、免疫调节等作用［15］，红花提取物除抗炎、抗氧化应激作用外、还具有保护血管内皮细胞的作用［16］，桃仁配红花可以促进血管内皮细胞增殖从而改善血小板生物学变化［17］。谭青蓝［18］发现临床应用桃红四物汤加减方，可以降低患者的空腹血糖及餐后2 h 血糖，稳定血脂水平，减缓DPN 的发生、发展，且不增加不良反应。何明清［19］应用桃红四物汤加怀牛膝、桑枝联合硫辛酸治疗DPN，疗效显著，且无明显不良反应。胡志强教授［20］在桃红四物汤中加入生地、玄参、千年健、地风、桂枝明显改善了DPN 患者的症状、体征、血糖及电生理检查结果，并且三大常规及肝肾功检查均未见异常，说明加味桃红四物汤不仅临床疗效显著，而且安全性较高。可见桃红四物汤治疗DPN 确有奇效。

2 桃红四物汤实验研究

目前研究发现代谢紊乱（血糖、血脂、胰岛素水平、钙稳态）、微血管病变、氧化应激、神经缺乏营养、遗传等均会导致糖尿病周围神经病变的发生［21，22］，应用桃红四物汤进行基础实验得出桃红四物汤及其中有效的单体成分具有抗氧化损伤、改善微循环、抗炎的作用，不仅有助于细胞的增殖和修复，而且能使血液中炎症因子下降，降低全血粘度和血浆粘度。因此，桃红四物汤治疗糖尿病周围神经病变有迹可循。

2.1 抗氧化应激

朱付平等［23-25］研究发现桃红四物液能使肺缺血-再灌注损伤（lung ischemia reperfusion injury,LIRI) 大鼠血清中丙二醛（malondialdehyde,MDA）浓度降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）的浓度升高，从而达到减少氧自由基产生，减轻过氧化反应的目的，与此同时调整血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达，可以升高LIRI 大鼠骨骼肌微血管密度，进一步促进血管新生。对于LIRI 大鼠的骨骼肌细胞给予合适剂量的桃红四物汤可以起到减少骨骼肌细胞凋亡，保护骨骼肌作用，针对LIRI 骨骼肌细胞损伤的分子机制和桃红四物汤防治作用进一步研究发现桃红四物汤可以通过下调Wnt5a/Ca2+信号途径IP3R 的表达来减轻LIRI。

2.2 改善微循环

研究发现桃红四物汤不仅能提高骨折模型大鼠局部骨痂内VEGF 表达，而且能激发局部微血管的新生［26］。有学者研究发现桃红四物汤中有效药物单体成分配伍能有效提高骨折模型大鼠血清中VEGF 浓度、BV 和BV/TV%，对大鼠早期骨折愈合情况十分有利［27］。王小斌等［28］发现桃红四物汤既对内皮祖细胞有直接保护作用，又可以改善其功能，从而有助于内皮祖细胞的修复。有学者发现桃红四物汤可以降低血瘀模型大鼠全血黏度和血浆黏度，从而改变大鼠血瘀状态［29］。胡苏华［30］等发现桃红四物汤影响血管平滑肌细胞FAK/P38MAPK信号表达，对其信号表达产生负面影响，这种负面影响不仅影响血管平滑肌细胞的迁移，而且对血管平滑肌细胞的增殖起到抑制作用。池晓霞［31］发现桃红四物汤诱导内皮细胞增殖，具体是通过调整eNOS-NO 介导的信号传导途径来实现的。齐振熙等［32］发现桃红四物汤具有促进局部微血管生长，改善局部血运，帮助局部组织修复的功能，对于缺血性股骨头坏死有明显的修复作用。

2.3 抗炎

柳景红等［33］观察到桃红四物汤对大鼠血清抗凝和纤溶活性作用较强，具体表现为能使大鼠血清中的肿瘤坏死因子（TNF-α）和细胞因子（lL-6）水平明显下降。有研究不仅发现桃红四物汤对缺糖缺氧损伤的PC12 细胞具有保护作用，而且桃红四物汤还可以通过干预2 型糖尿病模型大鼠NF-γB 信号通路，抑制MCP-1、VCAM-1、TNF-α 和TGF-β1 表达，对血管的病理损伤起到保护作用［34，35］。

3 桃红四物汤及其加减方治疗糖尿病周围神经病变的临床观察

3.1 桃红四物汤化裁并联合其他方剂内服治疗糖尿病周围神经病变

万立成［36］采用随机双色球法分组治疗50 例DPN 患者，神经节苷脂注射液治疗（对照组），神经节苷脂注射液联合芍药甘草汤合桃红四物汤治疗（试验组），持续治疗4 周后发现，试验组的总有效率、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction ve‐locity, SNCV）、运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity, MNCV）与对照组相比均提高更加明显，表明芍药甘草汤合桃红四物汤可明显提升DPN 患者神经传导速度，治疗效果显著。景盛菊［37］将60 例DPN 患者同时给予依帕司他（对照组）和桃红四物汤加黄芪联合依帕司他（治疗组）进行2周的治疗，治疗组患者的临床表现（肢体麻木、疼痛、发凉等感觉异常或者伴随感觉减退）较对照组明显改善，桃红四物汤化裁可明显改善DPN 患者临床症状。陈杰［38］将DPN 患者随机分为观察组、对照组各40 例，对照组给予常规方法治疗，观察组联合加味桃红四物汤（桃红四物汤加山萸肉、黄精、天花粉等）治疗，治疗结束后，观察组的神经传导速度和总有效率均优于对照组，且临床不良反应较少，加味桃红四物汤能使DPN 患者神经传导速度和神经病变发生明显改变且不增加临床不良反应。朱坤［39］、苗文花［40］、田庆［41］等临床观察结果与陈杰一致，加味桃红四物汤确实可以明显提高DPN 患者神经传导速度，缓解神经病变，而且临床不良反应较为少见。张嘉豪等［42］将126 例DPN 患者进行随机分组治疗，对照组给予糖尿病基础治疗加硫辛酸注射液治疗，中医组在此基础上联用桃红四物汤加黄芪、党参口服配合熏洗治疗，治疗3 周后，中医组的中医证候评分、TCSS 评分、TSS 评分、检测后的血液流变学指标（HSV、LSV、PV、HCT、血小板聚集率等）和血清MDA、GGT 水平较对照组明显下降，神经传导速度（MNCV、SNCV）和经检测的血清SOD、T-AOC、GSH-Px 水平均较对照组明显升高（P<0.05），结果表明桃红四物汤加黄芪、党参内服加熏洗在DPN 患者神经传导速度、氧化应激、临床症状改善等方面疗效显著。袁海泼［43］将50 例DPN患者同时给予常规降糖治疗，对照组在此基础上口服甲钴胺、维生素B1，观察组口服甲钴胺、维生素B1、桃红四物汤、参芪麦味地黄汤，连续治疗4 周，结果显示观察组的糖脂代谢、血清氧化应激指标、神经传导速度均优于对照组，桃红四物汤合参芪麦味地黄汤口服有助于调节气阴两虚、瘀血阻滞的DPN患者的糖脂代谢，减轻此类患者氧化损伤，改善神经传导速度。熊珂玉［44］将DPN 患者按抛硬币法分为对照组29 例，治疗组33 例，对照组给予甲钴胺静滴，治疗组给予黄芪桂枝五物汤合桃红四物汤口服，治疗20 d 后，治疗组的肢体麻木、疼痛感明显改善、温度觉、振动觉较前恢复、肌力改善，肌肉萎缩好转，各项指标均优于对照组，并且没有造成严重的不良反应，黄芪桂枝五物汤合桃红四物汤口服对于缓解DPN 患者的临床症状，提高感觉阈值，肌力恢复，肌肉萎缩的好转有明显的疗效。于一江［45］将肾阴亏虚证的DPN 患者随机分为对照组、治疗组各32 例，对照组仅使用西药治疗，治疗组在此基础上加用桃红四物汤合六味地黄丸，连续治疗15 d，结果发现治疗组不仅血糖、血黏度较对照组下降明显，而且临床症状改善明显，桃红四物汤合六味地黄丸在肾阴亏虚证的DPN 患者的治疗中起到明显的控制血糖、改善血黏度、缓解临床症状的作用。刘鹏等［46］将67 例DPN 患者随机分为治疗组、对照组进行治疗，对照组给予阿米替林治疗，治疗组联合加味桃红四物汤（桃红四物汤加鸡血藤、黄芪、牛膝等）治疗，经过4 周治疗后，不仅对照组神经痛的控制、疼痛相关睡眠障碍的控制总有效率低于治疗组，而且存在明显不良反应，加味桃红四物汤联合阿米替林不仅可以有效缓解糖尿病周围神经痛，而且还可以防治阿米替林不良反应。

综上，无论是桃红四物汤化裁还是联合其他方剂内服对于糖尿病周围神经病变患者的治疗均能起到缓解肢体麻木、疼痛，提高神经传导速度，降低血糖、血粘度、血脂，提高血清中氧化应激指标的作用，并且不增加临床不良反应，表明桃红四物汤化裁联合其他方剂内服治疗糖尿病周围神经病变确实能够达到改善微循环、调节代谢紊乱、抗氧化应激的效果。

3.2 桃红四物汤化裁联合其他方剂足浴治疗糖尿病周围神经病变

程丽红等［47］将DPN 患者随机分为对照组、观察组1、观察组2，每组各40 例，对照组采用常规方法治疗加营养神经活血化瘀药物治疗，观察组1 在此基础上给予温水足浴加穴位按摩（足三里、三阴交、涌泉等）治疗，观察组2 则将温水足浴改为桃红四物汤足浴。经过4 周治疗后各组空腹血糖、餐后2 h 血糖、果糖胺、TCSS 评分均较前降低，MNCV、SNCV较前升高，观察2 组的TCSS 评分、MNCV、SNCV较其他组改善明显，表明DPN 患者应用桃红四物汤足浴联合穴位按摩能有效提高下肢神经传导速度。孟庆贺等［48］将99 例DPN 患者进行随机分组治疗，给予常规降糖治疗，治疗组口服黄芪桂枝五物汤和丹参饮化裁并联合黄芪桂枝五物汤桃红四物汤加减足浴，对照组注射甲钴胺，经过2 个疗程（15 d 为1个疗程）的治疗，治疗组症侯积分、MNCV、SNCV均高于对照组，DPN 患者在常规降糖治疗的基础上加用益气养阴活血化瘀的中药足浴有助于病变下肢神经传导速度的提高。有学者将气阴两虚夹瘀证的DPN 患者随机分为对照组31 例和治疗组31例，两组口服甲钴胺胶囊常规治疗后，均给予足浴，对照组采用温水，治疗组则采用清心莲子饮和桃红四物汤，经过12 d 治疗后，治疗组震动感觉阈值（VPT）、R-CPT、血清铁蛋白（SF）、岩藻糖苷酶（AFU）较对照组明显降低，肝功指标（TBIL、IBIL、DBIL）较对照组明显升高，中医证候积分、多伦多评分高于对照组，且临床未见不良反应，清心莲子饮和桃红四物汤足浴有助于改善气阴两虚夹瘀DPN患者的临床症状，可以有效防治DPN 的发生发展，并且安全性较高［49］。何玉兰［50］将DPN 患者随机分为治疗组75 例和对照组75 例，对照组给予甲钴胺片治疗，治疗组给予桃红四物汤加桂枝、地龙、牛膝等熏洗患肢，经过14 d 持续治疗，治疗组神经疼痛、麻木感觉、跟腱反射、膝反射、肌电图较对照组改善明显，桃红四物汤加味熏洗对DPN 患者临床症状改善、神经证候评分提高均有益处。孟庆贺、陈继玲［51］将80 例DPN 患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予博可保治疗，治疗组在此基础上合用加味桃红四物汤（桃红四物汤加地龙、水蛭、黄芪等）足浴，连续治疗约1 个月后，治疗组的腓总神经运动传导速度，总有效率均高于对照组，博可保联合加味桃红四物汤足浴能有效提高DPN 患者腓总神经运动传导速度，改善DPN 患者肢体麻木、疼痛、感觉异常等不适。

3.3 桃红四物汤及其加减方联合针灸治疗糖尿病周围神经病变

孙朦朦等［52］将DPN 患者随机分为西药组、中医治疗组各30 例，西药组采用维生素B1 注射液和注射用腺苷钴胺肌注，中医治疗组此基础上针刺足三里、三阴交、血海等穴位并使用自拟桃红四物汤（桃红四物汤加桂枝、延胡索等）外洗，经过治疗后，中医治疗组的神经传导速度、多伦多评分及血糖、血脂等指标均较与西医组明显改善，针灸合自拟桃红四物汤泡洗可提高DPN 患者神经传导速度、缓解不适症状。吴冠楠等［53］将90 例DPN 患者随机分为治疗组1、治疗组2、对照组，同时给予基础治疗后，对照组加用依帕司他，治疗1 组口服桃红四物汤，治疗组2 内服桃红四物汤后针刺四花、脾俞、肺俞、阳陵泉、三阴交等穴位，经过4 周治疗，治疗组2 神经传导速度、证候改善情况、安全性均优效于其他组，针灸结合口服桃红四物汤在DPN 患者神经传导速度、临床表现及安全性方面均起到令人满意的效果。柴海兰［54］将70 例DPN 患者随机分为治疗组和对照组，对照组给予常规治疗，治疗组在此基础上内服桃红四物汤，针刺三阴交、肾俞、足三里、膈俞，经过治疗后，治疗组的各项指标（血糖、糖化血红蛋白、神经传导速度等）较对照组提高，针灸联合西药加用桃红四物汤不仅起到了祛痰活血化瘀的功效，而且对于血糖各项指标及神经传导速度均有不同程度的改善。许晓斌［55］从2011 年1 月～2013 年6 月收治的86 名DPN 患者中随机分为对照组和观察组，对照组采用甲钴胺治疗，观察组联合穴位针刺（阳陵泉、阴陵泉、足三里等）的同时给予四逆散合桃红四物汤进行治疗。治疗45 d 后对比观察组和对照组，结果显示观察组总有效率、止痛有效率、TCSS评分降幅均优于对照组，针灸加桃红四物汤合四逆散并联合甲钴胺可以加强止痛效果、降低感觉阈值、提高临床疗效。

由此可知，针刺联合桃红四物汤化裁与桃红四物汤化裁足浴均可起到改善临床症状，提高神经传导速度，调节血糖，缓解肢体疼痛的作用，安全性较高。但是，无论联合针灸还是足浴在氧化应激方面临床研究较少，其疗效确切性缺乏证据支持。

4 小结与展望

“消渴病痹症”和“消渴病痿证”病性多为本虚标实，本虚多见于气虚和阴虚，标实则以痰、瘀多见，故在临床治疗中常酌情加入益气养阴，活血化瘀之品。目前无论临床应用桃红四物汤及其加减方内服、足浴，还是联合针刺治疗DPN，在调节血糖，缓解临床症状，提高神经传导速度等方面均取得令人满意的疗效，但证明其疗效的方法多为临床观察，并且临床观察的样本较小。其次，虽然基础实验证实了桃红四物汤具有抗氧化损伤、改善微循环、抗炎的作用，间接表明桃红四物汤可以用作糖尿病周围神经病变的治疗，但是直接证明桃红四物汤治疗糖尿病周围神经病变疗效的实验研究较少，因而治疗效果，临床症状改善情况，缺乏实验数据的支持。最后，桃红四物汤及其加减方作为中药复方具有药味多、成分多、靶点多、途径广等特点，目前应用网络药理学对方化裁进行分析的报道较少。因此，桃红四物汤及其加减方治疗DPN 在临床观察方面还需要继续扩充观察样本，在疗效确切的实验研究、网络药理学分子生物学研究等方面仍需进一步深入。

作者贡献程度说明：

第一作者：孔程程，直接参与选题，论文结构设计，文献收集，撰稿，修改稿件等工作。第二作者：张效科，主要从事对选题，文章的知识性内容作批判性审阅等工作。