益气化痰祛瘀法治疗AECOPD 的疗效评价及Meta 分析

张 璐，杨勤军，童祥丽，朱 洁，李泽庚，，3

（1. 安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2. 安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；3. 安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo‐nary disease，COPD）是一种复杂的呼吸系统慢性气道疾病，以进行性且不可逆的气流受限、通气功能障碍和异常的炎症反应为特征，主要伤及远端呼吸道、肺实质与肺血管，严重时可合并肺源性心脏病、肺动脉高压和呼吸衰竭［1］。根据病程可将其划分为急性加重期COPD（acute exacerbation of chronic ob‐structive pulmonary disease，AECOPD）与稳定期，急性加重频发时可严重损害肺功能，呼吸困难等症状明显加重，或见低氧血症和体内二氧化碳潴留，最终导致病残率和病死率升高。2018 年王辰院士团队的研究成果揭示了我国慢阻肺流行现状的严峻性，我国慢阻肺患者人数已接近1 亿，60 岁以上人群发病率超过27%［2］。全国慢阻肺急性加重专家共识指出我国慢阻肺患者每年发生近0.5～3.5 次的急性加重［3］。COPD 属于中医学“咳嗽”“肺胀”“喘证”等范畴，本虚标实是其主要病理变化。中医认为COPD 的急性发作一般是由于患病日久，肺脾肾三脏具损，宗气失养，元气虚衰，肺失于通调，脾不能传输，肾无力蒸化，痰饮内生，致使气道不利，阻碍肺的吐故纳新，浊气渐于肺中郁积。《皇帝内经》曰：“气行则血行，气滞则血瘀”，气虚无力推动血行，又因浊气郁积不能行血，故形成瘀血。瘀而滞气，周行欠畅，气不行津，津凝成痰，抑或瘀阻脉道，脉道内外流通欠畅，津于脉外积久成痰。血瘀与痰浊错杂为患，横肆机体，当外邪诱发时病情危笃，这与AECOPD 的呼吸肌肌力下降、黏液高分泌及凝血功能障碍的病理特征相一致［4-6］。虽然现代医学通过兴奋呼吸中枢、化痰、抗凝等对症处理能在一定程度上控制病情，但AECOPD 仍存在较高的死亡率和致残率，而且往往伴随较多的不良反应。众多研究表明，中医针对AECOPD 的核心病机辨证使用益气化痰祛瘀法能有效改善患者的肺功能，延缓疾病进程，在临床显现出独特的优势，但缺乏高质量的循证依据，因此本研究采用meta 分析的方法对已发表的临床随机对照试验进行疗效评价，旨在为中医辨证论治原则指导下的AECOPD 治疗提供更直观的循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 研究类型 选择建库开始至2021 年6 月1 日国内外公开发表的益气化痰祛瘀法治疗AECOPD的RCT 研究。

1.1.2 研究对象 研究对象西医诊断符合中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2021 年修订版）［7］中关于AECOPD 明确的诊断标准：呼吸道症状有超出日常变异的突然恶化，主要表现为呼吸困难加重，伴咳嗽加剧、喘息、胸闷、痰多质黏、发热等；中医诊断标准参考《国际中医临床实践指南 慢性阻塞性肺疾病》［8］。

1.1.3 干预措施 治疗组应用益气化痰祛瘀法（成方、加减方、自拟方）联合西医常规治疗；对照组应用西医常规治疗。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为临床总有效率、肺功能、动脉氧分压、二氧化碳分压。

1.1.5 排除标准 （1）重复发表或数据不完整的文献；（2）动物实验类、基础研究类、综述类、系统评价类等非RCT 的文献；（3）干预措施不符；（4）结局指标不符；（5）合并其他疾病。

1.2 文献检索

检索中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 数 据 库 自 建 库 至2021 年6 月1 日发表的关于益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的RCT 临床研究。中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病急性加重”、“慢性阻塞性肺疾病急性发作”、“益气”、“活血化痰”、“化痰祛瘀”、“随机对照试验”等；英文检索词为“AE‐COPD”、“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”、“Symptom magnification of chronic obstructive pulmonary disease”、“tonifying qi”、“Huatan Quyu”、“resolve phlegm and eliminate stasis”、“randomized controlled trials”等。

1.3 文献筛选和资料提取

由两名研究人员依据以上排纳标准独立进行检索、筛选、资料提取，最后进行交叉核对，若有分歧可由第三方介入以协助解决。

1.4 文献质量与偏倚评价

采用Cochrane 系统评价手册对纳入研究进行“低偏倚风险”、“高偏倚风险”或“风险不确定”的偏倚风险判定。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作网的RevMan5.4 软件进行meta 分析。计数资料使用相对危险度（RR），计量资料使用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD），各效应量使用95%CI表示，制作森林图。各研究指标间的异质性通过卡方检验及I2值进行分析，当I²<50%、P≥0.1，表明无统计学异质性，使用固定效应模型；当I²≥50%、P<0.1，表明具有异质性，使用随机效应模型。当纳入文献≥10 篇，采用漏斗图进行发表偏倚检验。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，初步检索出208 篇文献。将所有文献导入EndNote X9 软件，通过软件查重结合手动查重剔除重复文献87 篇。结合排纳标准，浏览文题及摘要后剔除文献109 篇。剔除结局指标不符、数据不完整文献2 篇。最终纳入10 篇文献［9-18］。文献检索流程图见图1。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow chart of literature search

2.2 纳入文献基本特征

纳入的10 项RCT 研究中共包括854 例患者，其中治疗组435 例，对照组419 例，研究的主要效应指标有临床有效率、肺功能（FEV1、FEV1%、FEV1/FVC）、血气分析指标（PaO2、PaCO2）。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 纳入文献的质量评价

有2 项［10，15］研 究 明 确 表 示 使 用 随 机 数 字 表 法，其余仅提及随机。1 项［15］研究指标纳入例数存在前后不一致。全部研究未描述随机化隐藏方式及意向性分析，1 项［17］研究记录脱落人数及原因。纳入研究文献风险偏倚情况见图2。偏倚比例见图3。

图2 纳入研究文献风险偏倚情况Fig 2 Risk bias of the included studies

图3 纳入研究文献风险偏倚比例Fig 3 Proportion of risk bias in the included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床有效率 7 项研究［11，13，14-18］报告了临床有效率，异质性检验结果显示，各研究间不存在异质性（P=0.85，I2=0%），故采用固定效应模型。合并效应量OR=3.98，95%CI=（2.23，7.11），Z=4.67，P<0.000 01，差异具有统计学意义，见图4。结果表明益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床有效率明显优于对照组。

图4 临床有效率的Meta 分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of clinical effectiveness

2.4.2 FEV1分 析 3 项 研 究［13，14，18］报 告 了FEV1，异质性检验结果显示，各研究间不存在异质性（P=0.49，I2=0%），故采用固定效应模型。合并效应量MD= 0.07，95%CI=（0.01，0.13），Z=2.34，P=0.02，差异具有统计学意义，表明益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1效应量明显优于对照组，见图5。

图5 FEV1的Meta 分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of FEV1

2.4.3 FEV1% 分 析 4 项 研 究［9，10，15，18］报 告 了FEV1%，异质性检验结果显示，各研究间存在高异质性（P=0.01，I2=72%），故采用随机效应模型。合并效应量MD=4.56，95%CI=（3.09，6.02），Z=6.09，P<0.000 01，差异具有统计学意义。结果表明益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1%效应量明显优于对照组，见图6。

图6 FEV1%的Meta 分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of FEV1%

2.4.4 FEV1/FVC 分 析 5 项 研 究［9，10，13，15，18］报 告 了FEV1/FVC，异质性检验结果显示，各研究间存在高异质性（P<0.000 01，I2=92%），故采用随机效应模型。合并效应量MD=6.08，95%CI=（5.01，7.15），Z=11.09，P<0.000 01，差异具有统计学意义。结果表明益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1/FVC 效应量明显优于对照组，见图7。

图7 FEV1/FVC 的Meta 分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of FEV1/FVC

2.4.5 PaO2分析 3 项研究［9，13，15］报告了PaO2，异质性检验结果显示，各研究间存在高异质性（P=0.08，I2=61%），故采用随机效应模型。合并效应量MD=18.47，95%CI=（16.77，20.16），Z=21.38，P< 0.000 01，差异具有统计学意义。结果表明益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期在PaO2效应量明显优于对照组，见图8。

图8 PaO2的Meta 分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest plot of PaO2

2.4.6 PaCO2分 析 3 项 研 究［9，13，15］报 告 了PaCO2，异质性检验结果显示，各研究间不存在异质性（P=0.71，I2=0%），故采用固定效应模型。合并效应量MD= −7.48，95%CI=（−8.70，−6.26），Z=11.99，P< 0.000 01，差异具有统计学意义。结果表明益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期在PaCO2效应量明显优于对照组，见图9。

图9 PaCO2的meta 分析森林图Fig 9 Meta-analysis forest plot of PaCO2

2.4.7 敏感性分析 基于益气化痰祛瘀法治疗AE‐COPD 疗效的Meta 分析结果，逐一剔除文献重新统计分析，结果与剔除前相比未发生逆转，说明益气化痰祛瘀法治疗AECOPD 疗效的Meta 分析结果较为稳健。

3 讨论

AECOPD 为慢性阻塞性肺疾病的严重阶段，临床可见呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多、胸闷、气喘等表现，具有起病急、病情重、进展快的特点。《寿世保元·痰喘》中有类似于AECOPD 的症状描述：“肺胀喘满，膈高气急，两胁煽动，陷下作坑，两鼻窍张，闷乱嗽渴，声嘎不鸣……”。《诸病源候论》谓肺胀“邪动则气奔上，烦闷欲绝”，可视为急性加重期的病机和表现。中医认为AECOPD 发病的核心病机为痰瘀虚，虚实夹杂，以标实为主［19］。痰与瘀既是AECOPD 的致病因素，又可作为病理产物。凝血蕴裹，津液涩渗，搏结集聚，粘液阻塞气道，气流受限进一步加重［5］，此外内源性凝血系统在体内被激活，血液处于高凝状态，易形成血栓［6］。患病日久，肺脾肾亏虚致使宗气匮乏，宗气的亏虚可主导AECOPD 呼吸肌肌力下降，呼吸肌由肺脾肾三脏之气充养，当宗气功能失司，会出现呼吸中枢驱动力不足，肌肉收缩力减弱，呼吸肌疲劳，肺功能下降［7］。

通过整理文献资料，发现临床治疗AECOPD常用的益气类中药为：黄芪、党参、白术等。黄芪不仅能够补“肌表之气”助血行，还能“直入中土而行三焦”助脾运津布［20］。现代药理学研究表明，黄芪多糖可以有效改善呼吸肌肌力，保护肺功能［21］。党参益气养血，党参多糖能够抑制COPD 损伤的肺泡巨噬细胞吞噬功能障碍，减少气道炎症，减轻黏液高分泌，改善肺呼吸功能［22］。白术善于补益脾气，通过培土生金充实肺气，兼燥湿之功，为补气化痰的良药，已被证实具有增强免疫功能和抗炎等药理作用［23］。常用的活血类中药有：丹参、赤芍等。丹参活血化痰，其有效成分丹参酮ⅡA 能够有效改善AECOPD 患者的免疫功能，减轻炎症反应［24］。赤芍清热活血化瘀，研究表明其对改善COPD 模型大鼠的气道重塑作用明显［25］。常用的化痰类中药有：法半夏、茯苓等。法半夏清热燥湿化痰，能够减轻气道粘液高分泌和炎症反应［26］。茯苓逐水祛痰，其活性成分β-茯苓聚糖能够增强巨噬细胞的免疫功能［27］。诸药联用，协同增效，能够有效改善AECO‐PD 患者的肺通气和凝血功能，减轻气道炎症，提高其生活水平。

本研究通过Meta 分析对益气化痰祛瘀法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效进行评估。肺功能检查是一种主要依靠肺活量和第一秒用力呼气容积来评估AECOPD 患者病情变化的检测方法，研究证明COPD 患者的病情越危重，其肺功能水平越低［28］。FEV1/FVC 能反映气道的狭窄程度，当FEV1/FVC<70%，提示气流受限。FEV1% 作为病情严重程度的分级标准，FEV1主要反映呼气流量［29］。通过血气水平可以得知血液中氧与二氧化碳的含量，它是衡量肺换气功能和机体酸碱平衡的重要指标，对评判病情轻重有重要意义［30］。AECO‐PD 患者发病后氧供给不足，二氧化碳在体内潴留，气流受限明显，体现为肺功能下降，PaO2减少及Pa‐CO2的增多［31］。本研究结果表明，益气化痰祛瘀组在提高临床有效率、肺功能、PaO2方面和改善Pa‐CO2方面取得良好的效果，并且未见不良反应。说明经过治疗后，患者的整体机能得到了明显的改善，肺通气功能增强，缺氧症状好转，二氧化碳潴留得到缓解。上述结果表明，益气化痰祛瘀类中药在改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的病情方面疗效可观，因此在临床治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期时，应重视益气化痰祛瘀法的使用。

本研究存在一定的局限性：（1）纳入文献质量偏低，研究结论缺乏高质量的临床研究证据支撑，对随机方法交代不清，分配隐藏未做确切的说明，仅两项研究提及使用盲法；（2）纳入文献样本量较少，缺乏严谨规范的多中心、大样本的随机对照试验进行证实；（3）各研究间疗程长短差异性较大，少则一周，多达三个月，临床规范性不强。

综上，益气化痰祛瘀法联合西医基础治疗能够有效提高临床有效率，改善患者PaO2、PaCO2、肺功能等临床指标，提高患者生活质量，且无明显不良反应。通过本研究可得出应重视益气化痰祛瘀法在AECOPD 的临床治疗中的应用，合理的使用黄芪、党参、白术、丹参、赤芍、法半夏、茯苓等药物。就研究局限性而言，纳入研究文献的质量不高，后续需多中心、大样本、严谨规范的高质量随机对照试验进行验证，这为临床更好的运用益气化痰祛瘀法治疗AECOPD 提供科学依据。

作者贡献度说明

张璐负责研究的设计、文献检索、资料提取、数据分析及论文撰写。杨勤军负责文献检索、资料提取。童祥丽负责在文献筛选和资料提取过程中出现争议时，作为第三方协助解决问题。朱洁负责实施过程中技术支持和指导。李泽庚负责选题指导，指导文章的书写，提供研究经费的支持。