内镜诊断技术在早期胃癌诊断中的研究进展

赵爱玲 刘一品

滨州医学院烟台附属医院消化内科，烟台 264100

在我国，胃癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率较高，且确诊时多处于中晚期，生存率较低。研究表明，早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者5 年生存率为90%，但进展期胃癌患者仅15%［1］。据相关数据表明，目前我国EGC 的检出率不足10%，远远不及日本的70%和韩国的50%［2］。提高EGC诊断率，对于提高胃癌患者的生活质量意义重大，因此早发现、早诊断、早治疗是提高胃癌诊治疗效的关键。

EGC

EGC 是指癌组织仅局限于黏膜层和黏膜下层，不论是否有淋巴结转移迹象［3］。根据日本胃癌的总体分型，EGC大致可分为：0-I型，息肉样病变，隆起大于3 mm；0-Ⅱa型，轻微隆起病变，隆起大于3 mm；0-Ⅱb 型，平坦病变；0-Ⅱc型，轻度凹陷型病变；0-Ⅲ型，深度凹陷型病变［4］。

目前国内内镜下EGC切除适应证如下。绝对适应证包括：没有溃疡的分化型黏膜内癌；肿瘤大小≤3 cm、同时伴有溃疡的分化型黏膜内癌；胃黏膜高级别上皮内瘤变；扩大适应证是指肿瘤大小≤2 cm、不伴溃疡的未分化型黏膜内癌［3］。对于符合上述适应证的EGC 患者，行内镜下切除术的远期生存率与行外科手术治疗相当，而且手术创伤及术后并发症少，费用低，可以最大程度地保留胃的大体解剖结构，提高患者的生存质量［5］。评估EGC 内镜治疗的适应证，应重点考虑病变的大小、是否伴有溃疡、溃疡浸润的深度以及分化的类型。其中病灶的大小以及有无溃疡可直接通过传统白光内镜（white light endoscopy，WLE）进行观察，但WLI 无法正确地判断肿瘤的浸润深度以及分化程度，因此明确是否可以行EGC内镜治疗的关键，是重点也是难点。

内镜检查是胃癌常用的诊断方法，其不仅能对胃黏膜进行直接观察，而且可对病变的胃黏膜进行活组织病理学检查。传统WLE 是目前临床上应用最为广泛的内窥镜检查方法，具有价格便宜、操作简单方便等优势。WLE是通过观察胃黏膜外观并且在疑似病变部位进行多点活组织病理检查，但WLE 仅仅能检出具有明显形态学变化的病变，而EGC 仅可单纯表现为局部胃黏膜颜色变化，甚至部分早期病变与正常胃黏膜颜色没有差异，导致WLE 缺乏高清晰度和高分辨率，对EGC的检出率低，容易导致误诊、漏诊。

因此如何快速精准地定位病变部位，提高EGC 的检出率是近些年来一直探索的热门话题。本文将从诊断EGC、癌前病变方面的内镜诊断技术进行阐述。

内镜诊断技术

近年来，随着医学技术的不断发展，很多高科技图像增强技术在EGC 的诊断中得到了广泛的应用，例如：高清WLE（HD-WLE）、放大内镜（magnification endoscope，ME）、色素内镜、超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、内镜窄带成像、蓝激光成像、联动成像、智能染色内镜、高清智能电子染色内镜、光学增强、自体免疫荧光内镜、共聚焦激光内镜、光学相干断层成像术、人工智能技术等。

1、HD-WLE

HD-WLE 是在普通WLE 的基础上将像素从10 万～40 万大幅度提升至100 万像素，从而使消化道黏膜的细微变化更好地呈现出来，更有助于EGC的观察和判断。当前，HD-WLE 已经广泛应用于临床中消化道早癌的诊断，并且可以和其他新内镜技术如内镜窄带成像技术、蓝激光成像技术等结合应用，以达到更清晰地呈现胃黏膜的效果，更好地帮助临床内镜医师诊断EGC，以提高EGC的确诊率。

2、ME

ME 是一种高像素、高分辨率的内窥镜技术，能够将胃黏膜组织放大6～170 倍，可更加清晰地观察胃黏膜微细结构变化，有助于内镜医师更精确地鉴别良恶性病变，有助于发现微小的早期黏膜病变。目前在临床应用过程中，ME通常与电子色素内镜联合使用，达到定性胃黏膜的微结构及微血管的形态及分布的效果，甚至可实现“光学活检”。相关研究表明，ME结合内镜窄带成像技术在诊断EGC边界方面比传统 WLE 更加准确［6］。同时，ME 评估 EGC 的浸润深度已经广泛展开，从而有助于提高EGC诊断率。

3、EUS

EUS 是结合超声技术和内窥镜技术，可以检测出胃黏膜病变浸润深度、病变与周围器官的关系、判断是否有淋巴结转移等，为临床诊断、分期提供了重要的参考依据。

EUS 主要是用于病变浸润深度的评价，是对胃癌进行分期及选择治疗方案的关键。目前许多研究都是关于EUS对EGC 浸润深度的评估，但结论大相径庭。程捷瑶等［7］的研究发现，EUS 对于鉴别 EGC（T1 期）与进展期胃癌（T2、T3、T4期）的准确率为90.4%，黏膜内癌（T1a期）的阳性率可达91.3%，然而黏膜下层癌（T1b期）的阳性率仅仅为40.0%，这就说明对于局部浅表胃癌，EUS 有较高的准确率，对于仅限于黏膜层的病灶，可以考虑直接进行内镜下治疗，但病变已经深入到了黏膜下层，则需要结合具体内镜下表现。也有相关学者表示EUS对于评估EGC分期的价值仍需要深入研究。Pei 等［8］进行的一项关于EGC 浸润深度的荟萃分析中，纳入16项研究，3 931例患者，结果显示EUS在判断黏膜内癌和黏膜下癌的准确性不高。一项分析表明，对于评估EGC 的浸润深度，EUS 可能与病理诊断有差异，如应用超声内镜探头、病灶超过2 cm、病变伴有溃疡等，均会影响肿瘤浸润深度的判断，其中病变伴有溃疡可能会导致判断的浸润过深［9］。除外上述影响因素，病变的内窥镜下表现和病理学的特征对EUS的诊断结论也有重要影响。

单独应用WLE 可能会出现低估病变浸润深度的后果，Abe 等［10］提出 WLE 判断 EGC 浸润深度的标准：当病灶大小超过3 cm 的记分值2 分，病变边缘突出隆起的记2 分，胃黏膜表面不平整的记1 分，表面显著发红的记1 分，总分为6分，若评分3分或者3分以上就被认为黏膜下层浸润，需要进行EUS 检查进一步评估EGC 浸润深度。由此可见，EUS对EGC 的浸润深度的判定的准确率较高，可以提供给临床医生更好的指导意见，但受多种因素影响，需要更多更深入的研究提高其准确性。

4、色素内镜

色素内镜是指通过局部喷洒染色剂，提高正常胃黏膜组织与病变组织的区别，使微小病变得以显示出来，从而有助于确诊EGC。目前，使用最多的染色剂是亚甲蓝、刚果红、靛蓝胭脂红等。色素内镜可显现出胃黏膜微小病变；可观察到病变黏膜的形状、大小及排列方式；可根据不同的染色结果鉴别良性、恶性病变；可更加准确地判断出病变区域，从而有效地提高 EGC 的检出率。Zhao 等［11］进行的荟萃分析表明，与普通WLE 相比，色素内镜对于EGC 和胃癌前病变的诊断率更高。色素内镜具有操作简单的特点，对医院基础设备要求低，但也存在一定的局限性，局部应用染料过多或者过少均会影响内镜诊断的准确性［12］。

5、电子色素内镜

传统的色素内镜在临床应用过程中通常需要一定的染色时间，并且染色剂可能会有不同程度的不良反应，国外已有文献报道指出电子色素内镜可以替代染料色素内镜［13］。电子色素内镜技术是指内镜医师在不使用染色剂的情况下就可以在内镜下直接观察到胃黏膜腺管的结构，从而防止因染色不均匀而造成对病变组织的误判。与常规色素内镜相比，其能够清晰地显示出胃黏膜表面的微血管分布，同时操作更为简单快捷，在一定程度上可以缩短内镜操作的时长，也可以减少患者的不良反应。目前临床上常用的电子色素内镜包括内镜窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）、蓝激光成像技术（blue laser imaging，BLI）、智能分光比 色 技 术（flexible spectral imaging colour enhancement，FICE）、高清智能电子染色技术（I-SCAN）等。

5.1、NBI NBI 是现阶段最常应用的一种电子色素内镜，是指通过在光源上配置窄带干涉滤光片，窄带光谱范围，保留绿色和蓝色窄带光波，不但可以观察到胃黏膜上皮的形态，而且还可以对上皮血管网进行精准的观察，从而助于EGC 的发现和诊断［14］。与此同时，NBI也存在不足之处，例如：当胃容积较大、血管丰富时，呈现出的图像太暗淡，导致无法精确显示出胃黏膜的细微结构，黏膜表面出血也会影响观察的效果，技术老化，更新换代慢等。

为了弥补NBI 的不足，窄带显像技术结合放大内镜（magnifying endoscopy with narrow band imaging，ME-NBI）受到内镜医师的广泛青睐。相关研究表明，ME-NBI可以更加直观清晰地显示EGC 黏膜表面的微观形态和微血管结构，可以更好地区分病变组织与周围正常组织的形态及结构差异［15］。多项研究发现，ME-NBI 可以对细微病灶进行细致观察，并进行靶向活检，对于EGC 的检出率高于普通WLE［16-19］。吴义娟等［20］的研究表明，ME 和 ME-NBI 对于EGC 的诊断有很高的准确率，而且后者可以更加清楚地显现病变胃黏膜中的微腺管和微血管，从而有助于帮助医师选择内镜下治疗或者外科治疗方案。

EGC 的分化类型是评估内镜下治疗是否可行的要点。林波等［21］的研究发现：可使用 ME-NBI 判断 EGC 的分化类型，其判断EGC 分化程度的总体准确率可达92.3%；当ME-NBI 内镜下表现FNP 和ILL-1 型时，可判断为分化型胃癌；当镜下表现为ILL-2 型时，一般情况下可诊断为分化型胃癌，但若同时存在螺旋型血管，则可诊断为未分化型胃癌；当镜下表现为CSP 型，则可判断为未分化型胃癌；如果ME-NBI内镜下表现为未分类型，则要考虑如胃底腺型胃癌和印戒细胞癌等特殊胃癌的可能性。Yao 等［22］所提出“VS分型系统”，是指将NBI 下细微结构分为规则、不规则以及缺失3种形态的微血管和微表面，按照VS分类标准，EGC的诊断准则是存在微血管结构不规则或微表面结构不规则，只要符合上述标准中的任何一条并且同时存在病灶与非病灶区域黏膜之间清晰的分界线即可诊断。然而相关研究发现，ME-NBI 在诊断完全被非肿瘤性黏膜覆盖的病变的时候，无法显现出来，也就凸显出ME-NBI 内镜诊断能力的局限性［23］。综上，NBI 在诊断EGC 的应用中占据非常重要的地位，但未来需要进一步研究进而建立新的研究标准。

5.2、BLI BLI 是近些年来刚刚投入临床应用的最新的图像增强系统之一，其成像结合了窄带激光光源和白光光源，从而弥补了内镜窄带成像及智能分光比色等其他内镜技术的不足。BLI 发出450 nm、410 nm 两种波长的激光束，通过调整激光束的强度，从而产生各种模式，分别是WLI、BLI、BLI-bright。Kimura-Tsuchiya 等［24］的研究发现，BLI 比NBI 可以更好地显示出隐窝结构，也就意味着，BLI 对于诊断EGC可能有着潜在的优势。

蓝激光成像结合放大内镜（magnifying endoscopy with blue laser imaging，ME-BLI）是一种新型的内窥镜技术，其是采用激光光源代替传统的氙气灯、卤素灯光源，然后通过410 nm 波长的激光显现出胃黏膜表面的微血管，具有更明亮的图像和更高的分辨率，更有助于判病灶的性质和病理特点。国外相关研究显示：ME-BLI 有助于提高EGC 的诊断率，相比于 ME-NBI，ME-BLI 和 ME-BLI-bright 可以实现对胃病变黏膜微结构和微血管同等准确率的评估，从而实现较准确地初步诊断病变并判断病变浸润深度［25］。Zhenming和Lei［26］的研究通过采用VS分型，发现ME-BLI对于EGC 的诊断率显著高于WLE。相关学者认为单独应用BLI可以观察到正常黏膜与褐色病灶之间的色彩对比，而与ME 相结合，能清楚地显现出病变黏膜的表面，这不仅能帮助内镜医师确定病灶的范围，也能为EGC 的内镜下治疗奠定基础［27］。

BLI属于一种相对比较新的电子色素内镜技术，旨在对EGC 和癌前病变做出及时诊断，但目前处于发展阶段，临床应用时间比较短，仍然需要大规模临床研究数据证实其诊断EGC的价值。

5.3、联动成像内镜技术（linked color imaging，LCI）LCI 是属于2012 年上市的LASEREO 内镜系统专用的色彩增强模式，是一种新型图像增强内镜技术，目前在临床中逐步推广应用。LCI是指将“滤光板”添加到激光光源上，然后选取410 nm 的特定窄带光，并与WLE 的激光相结合，两者同时对胃黏膜表面均匀照射，既能保证视野的亮度，又能显示出黏膜表层结构和血管。同时，为了更好地区分胃黏膜细微色差，LCI再度配置色彩，添加红色强化信号，以增强黏膜颜色的对比度，同时也可以变深或变浅黏膜颜色，这就有助于医师识别胃肠道的微细病变，从而进一步提高胃肠道病变的检出率。相关研究表明，在胃癌的高危人群中，LCI联合WLE 较单独应用WLE 可以使EGC 的确诊率由4.31%提升至 8.01%［28］。也有研究发现，在中远距离上，LCI 对于EGC的识别能力高于BLI-bright和靛胭脂染色内镜技术［29］。

当下，在LCI 模式下，胃“color-vessel-structure，CVS”内窥镜检查流程已经基本定型，对于呈现为红色和凹陷状的病变给出了诊断标准：若病变边缘出现红黄色，示EGC；若病灶周围出现淡紫色，说明是分化型EGC，如果没有淡紫色，提示很可能是未分化型胃癌［30］。内镜医师需要根据颜色判断的结果，结合ME 对病变黏膜的微血管和结构的标准，对EGC 进行合理诊断。但也有人指出，LCI 可能使一些良性病变（例如炎症等）与周围正常胃黏膜的色差增强，这将增加EGC误诊率［31］。

综上所述，LCI 可以进一步提高诊断EGC 的灵敏度和准确性，但问世时间相对较短，未来需要更多更深入的试验和研究证实其临床价值，有望成为一种值得广泛使用的内镜诊断模式。

5.4、FICE FICE 是一种以光谱评估技术为基础，将普通胃镜图像进行分光处理，再从中选取红、绿、蓝3 个波长的图像进行重组而得到FICE 图像，其可提高图像的颜色反差，可以帮助内镜医师较好地观察胃黏膜微血管和微结构。在FICE 技术下，对于EGC 可以得到较清晰且对比度更佳的图像，除此之外，还可以协助内镜医师更好地观察胃小凹的改变和黏膜下血管的形态和走向，具有操作简单、图像直观等优点［32］。与传统WLE相比，FICE可更加清晰地识别正常组织和病变组织的分界线。但FICE 与NBI 一样，存在技术老化等问题。

目前，FICE 联合 ME 可以实现“光学活检”，其对 EGC 的确诊性比单独应用ME更高。国外有关研究发现，相较于普通WLE，FICE 联合超薄WLE 可以有效节约成本和缩短恢复时间，同时可以提高EGC的确诊率［33］。FICE在EGC的诊断中具有很大的优越性，它可以根据病变的特征选取不同的波长进行组合，然后利用波长的变化来获取大量的相关图像。临床医师通过正确合理地选择波长组合方式，有助于其诊断病灶的组织类型和判断癌变的浸润深度，从而高效及时做出正确的诊断以及制定最佳的治疗方案。目前，FICE 在临床上用于EGC 的诊断方面有着广阔的前景，但仍需更多的数据来加以证实。

5.5、I-SCAN I-SCAN 是日本 Pentax 公司研发的一种较新的电子染色内镜技术。其工作原理与NBI、FICE 内镜系统相似，是对不同波长的光进行染色，然后再根据染色后的病变与正常组织的显像差异，从而直观判定病灶部位及性质。I-SCAN 具有色调增强、表面增强、对比增强3 种模式，其中色调增强模式是其最大的特点［34］。

I-SCAN 的光学染色可以显著增强胃黏膜形态、周围血管的反差等，从而发现在普通WLE 下难以察觉的胃黏膜微小病变［35-36］。冒雨虹等［37］的研究表明，高分辨率的I-SCAN对于判断病变性质、指导内镜下靶向活检有指导意义，其非化学染色的多模式智能染色技术操作安全且便捷，可帮助内镜医师更加清晰地观察胃黏膜的细微变化，因此，能有效提升胃早癌的检出。侯传强等［34］研究表明，I-SCAN 内镜可显著提高上消化道肿瘤特别是早期消化道肿瘤的检出率，对于早期上消化道肿瘤的筛查和诊断有重要意义。目前，I-SCAN 内镜技术在临床上已用于消化系统疾病的诊断，但对于EGC的筛查作用的相关报道较少，仍需要进一步研究。

5.6、光学增强技术（optical enhancement，OE） OE 是一种新的电子染色技术，本质是I-SCAN 的延伸，是利用滤光器滤过红光，保留绿光和蓝光，且亮度更高，可在观察胃黏膜微血管结构的同时凸显胃黏膜自然色，从而增强病灶与周围正常胃黏膜的对比度，可以同时实现病灶筛查和鉴别诊断，有利于提高EGC 的诊断率。目前需要更多的研究来证实其对EGC的诊断价值。

6、自体免疫内镜（auto fluorescence imaging，AFI）

AFI 是根据不同种类的组织在荧光中所发射出的荧光信号的差别而进行分类。当黏膜组织暴露于短波长光时，组织的内生荧光团被激发为长波长的光，即自身荧光，而正常胃黏膜和病变黏膜的自身荧光特性不同。目前，在消化道早癌的筛查方面，AFI一般不单独应用，通常依赖于NBI、HD-WLE结合使用。

7、共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）

CLE 是通过将共聚焦激光显微镜与普通WLE 相结合，利用共聚焦的原理，实现焦点平面细胞层面的成像，其具有良好的空间分辨率，通过将胃黏膜放大至1 000 倍，可以实时监测胃黏膜和胃黏膜下的细胞、亚细胞形态，实时分辨出胃良恶性病变，从而实现对胃黏膜“光学活检”的目的，对于EGC 的诊断有着较高的临床价值。CLE 有助于区分分化型和未分化型胃癌：前者是在CLE 内镜下表现为不规则的异型腺体，上皮细胞层的厚度增大，细胞的极性消失，细胞大小各异，排列不规则的微血管数目增多，管径粗细各异、形态不规则；而后者在CLE内镜下表现为胃小凹消失，没有明显的腺体结构，可见大量分布不规则、大小不等、边缘模糊的黑色异型细胞，且微血管数目减少，呈不规则分布，形成了断续的细小短枝状［38］。同时CLE 具有价格昂贵、扫描速度较慢、屈曲性差、应用受限、技术难以掌握、学习曲线较长等缺点，在临床工作中普遍应用仍需一个过程。

8、光学相干层析成像技术（optical coherence tomography，OCT）

OCT 是一种具有高分辨率、高信噪比、高灵敏度、非侵入性、非接触性、可以实现三维成像的断层成像技术，易与内窥镜技术相结合，在临床上得到了广泛的应用与研究。OCT 的成像原理与超声相似，是采取低相干光干涉原理探测背散射信号，将声波转化为光波从而实现实时高分辨率横断面成像，其可以呈现出胃黏膜及黏膜下层的微结构，甚至可以显示出细胞器、细胞核等胞内结构。但是，OCT 技术也存在着一些缺陷：⑴穿透的深度有限；⑵描述病变区域宽度有限；⑶空间分辨率有限等；而改进以上缺陷的成本较高（例如造价昂贵的SS-COT 系统）［39］。利用OCT 技术在内镜下实时判断病变组织的边界将有巨大的临床应用价值，为更好地辅助消化道早癌的筛查，仍需要进一步技术革新。

9、人工智能技术

随着大数据时代的高速进展，人工智能技术（artificial intelligence，AI）凭借强大的学习和计算能力，在消化道肿瘤识别方面取得了巨大的进展。AI是通过进行对胃镜采集的图像进行深度学习，提取海量图像的特点，结合低层特点而生成更加抽象的高层次特点，以此发现数据的分布特点，然后针对特点进行深度学习，实现对图像快速有效的识别。随着纳入学习的图像数据的不断增加，所获得的数据特点也就会越来越显著，对图像识别精度也就越高。深度学习共有输入层、输出层和隐藏层3种类型［40］。

随着AI 和数字化病理学的飞速发展，基于卷积神经网络技术（convolutional neural network technology，CNN）的人工智能辅助病理诊断技术将会有希望显著提升胃癌的确诊率，从而促进我国胃癌的早期发现和治疗。王智杰等［41］关于AI用于EGC的诊断的相关研究发现，利用CNN进行EGC的诊断的特异度、灵敏度、准确率上均优于内镜医师组，其不但能够早期鉴别胃癌，而且能够标记EGC的边界和范围，进一步辅助内镜医师对该可疑病灶做出合理诊断。吴宏博等［42］的研究也得出上述结论。CNN 可以作为初步筛查、快速定位的工具，可精准识别可疑病灶，可在病灶区域极小的情况下起到提醒防治漏诊的作用，帮助病理医师早期关注可疑病灶区域，从而有助于EGC 的检出。内镜精灵（ENDOANGEL）作为目前国内应用较为广泛的内镜AI，是由武汉大学研发的，一款可以同时实现监测盲区、识别病灶、采集图像、规范操作、提高内镜质量的基于深度学习技术的人工智能内镜辅助系统，可以实时提示可疑病灶，从而减少漏诊、误诊，提高早癌的检出率［43］。AI 在诊断 EGC 和确定边界方面有着很大的潜力，有待进一步发掘。

随着科技的飞速发展，各种新型内镜技术发展日新月异，内镜医师需要对各种新技术进行全面的认识和把握，与传统的内镜技术相结合，使其在临床上得到更好地应用，从而达到更好的诊断水平，降低误诊和漏诊的概率。

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