基于肠道菌群探讨中医药从脾胃论治膝骨关节炎*

周麒，谢心军

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208； 2.湖南中医药大学附属第一医院，湖南 长沙 410007

膝骨关节炎是一种多发于老年人的慢性退行性疾病。相关研究显示，我国膝骨关节炎的患病率达18%[1]。该病以膝关节疼痛肿胀、上下楼或起立行走时膝关节酸痛为主要症状，严重者会导致畸形残变，给患者和家庭带来沉重负担。中医将该病归属于“痹证”范畴[2]。目前，对于膝骨关节炎的治疗主要有非手术治疗和手术治疗两种[3]。其中，非手术治疗以口服非甾体抗炎药、阿片类镇痛药为主，但有研究指出，长期口服这些药物会引起胃肠反应，甚至诱发胃出血及胃溃疡穿孔等症状[4-5]，而手术治疗主要针对非手术治疗效果不佳或病情加重的患者，以关节镜手术、截骨矫形术、人工关节置换术为主，治疗成本高、创伤大，患者接受度不高，故目前仍以非手术方式治疗为主[6-7]。长期临床研究证实，中医药在膝骨关节炎的治疗中具独具优势，能够通过调节脾胃干预肠道菌群，影响疾病的发展[8]。

基于肠道菌群的研究论证了肠道菌群和脾胃之间的相关性，使“脾虚”理论和“肠道菌群—微环境改变—膝骨关节炎”渐进关系具有了类比性和系统化的条件，但这种渐进关系仍需更深层次的系统阐述。

1 肠道菌群的现代研究

肠道菌群是人体最大的微生物群，正常人体内有超过1 014个微生物与人体共生[9-10]，多达 400～500种，主要有共生菌、致病菌、条件致病菌3类[11]。正常情况下，这些菌群可共同参与机体多项生理功能，与机体共同维持动态平衡[12-13]，当这种稳态受到刺激，如滥用抗生素、饮食结构改变、产生疾病等，会导致菌群结构发生改变，机体免疫力下降，易导致疾病的发生。而机体这种动态平衡被打破，亦可能会诱发原有疾病，甚至引发器官性病变[14]。因此，肠道菌群的稳态对维持机体健康十分重要，许多学者认为，肠道菌群是“人体的第二基因库”“超级生物体”“人体最大的分泌器官”[15-16]。

2 脾胃与肠道菌群的相关性

《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精，上归于肺；通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行。”《素问·灵兰秘典论》言：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。”中医认为，脾胃为后天之本，脾主运化，胃主受纳腐熟，两者纳运相成，共同促进水谷精微和津液吸收、转输至全身各脏腑，因此，中医认为脾胃为气血生化之源[17]；脾气主升，胃气主降，二者气机升降相因，影响人体消化系统的机能。中医名家李杲在《脾胃论》中提出“内伤脾胃，百病由生”的观点，认为脾胃作为后天之本，其功能的紊乱失调是导致人体多种疾病发生的根源[18]；“五脏六腑之精气皆禀受于脾”更是直接说明了脾乃人体五脏六腑精气之源，综合历代中医名家临床经验发现，脾胃功能失常患者易出现腹痛腹泻、精神不振、食欲不振、便秘、甚至消瘦等症状。现代研究发现，肠道菌群紊乱患者会出现类似症状，这两者在临床病理表现上颇为相似[19]。

随着现代科学技术的发展，越来越多临床和药理研究都证明了肠道菌群和脾胃功能在生理和病理上互相影响[20-21]。陈硕等[22]在研究脾虚痰湿症代谢综合征患者肠道菌群时发现，肠道菌群的改变可以加重脾虚痰湿症，导致脾胃功能紊乱。黄文武等[23]进行番泻叶灌胃致脾虚大鼠造模并以四君子汤及单味药干预。造模后，大鼠双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、梭杆菌等的数量发生改变，经过药物干预，与模型组比较，白术组、四君子汤组、整肠生颗粒组、茯苓组、人参组大鼠粪便中总短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和乙酸、丙酸、丁酸检测指标均显著升高。研究结果显示，四君子汤对改善脾虚大鼠肠道微生态有积极作用。张星星等[24]通过对腹泻型肠易激综合征患者的双歧杆菌与肠杆菌进行测定，计算双歧杆菌数值与肠杆菌数值之比，提示腹泻型肠易激综合征患者抵抗病原菌侵袭能力比正常人低，证明健脾疏肝方联合针灸治疗能够调节肠道菌群丰度，增加有益菌肠道定植力，效果相较于阳性对照组更好。

肠道菌群和脾胃功能紧密联系，健脾类中药可通过调理脾胃而调节肠道菌群失衡，维持肠道微环境稳态，改善机体症状，此亦为中医从脾胃论治肠道菌群紊乱的现代生物学基础。

3 肠道菌群与膝骨关节炎的关系

研究发现，骨关节炎的发生不仅是简单的关节软骨退行性病变，而是一种慢性系统性免疫炎症性疾病[25-29]。肠道菌群失调可影响机体免疫力，从而引起全身性的炎症反应，肠道菌群通过“免疫-炎症”参与多种疾病的病理过程，膝骨关节炎正是其中较为典型的一种[30-32]。膝骨关节炎患者膝关节的长期疼痛与机体长期处于炎症反应中有关，有研究证明，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)等炎症因子可加速软骨基质降解，破坏软骨组织，诱导软骨细胞凋亡[31，33-34]。

肠道菌群分泌的小分子物质，如肽聚糖类脂多糖、细菌DNA片段等，可通过肠道内皮细胞屏障间隙进入循环系统，分布于全身组织，刺激机体产生局部炎症反应[35-36]。国外相关研究发现，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是肠道革兰阴性菌细胞壁的主要成分，又被称为内毒素[37-38]。正常情况下，适量的LPS可激活机体正常免疫功能，维持机体微环境稳态[39-40]。当肠道菌群紊乱时，条件致病菌增多，产生大量LPS，进入血液中，引发内毒素血症，过度激活机体免疫系统，引发严重免疫炎症反应甚至是全身炎症反应综合征[41-44]。研究发现，骨关节炎患者关节液存在LPS，血液或关节液中LPS的水平与骨关节炎的严重程度呈正相关，提示LPS可能直接参与骨关节炎的病变过程，故认为LPS是骨关节炎形成和发展潜在的重要危险因素，可将其作为评价骨关节炎严重程度的生物标志物[45-46]。有学者通过对膝骨关节炎大鼠肠道菌群的研究发现，膝骨关节炎大鼠肠道菌群发生了显著变化，结肠炎症反应增强，机体全身炎症水平相应提高，证实了肠道菌群和膝骨关节炎的特殊关系。另有研究发现，膝骨关节炎患者体内寡养单胞菌属、黄单胞菌属等18种菌群含量明显高于正常人，而寡养单胞菌属和黄单胞菌属能够显著区分轻重型膝骨关节炎[47]。

综上，肠道菌群及其代谢产物与膝骨关节炎密切相关，且两者双向影响。肠道菌群可作为研究中医治疗膝骨关节炎新的切入点。

4 脾胃与膝骨关节炎的关系

4.1 从脾胃论治膝骨关节炎的古代文献研究《素问直解》曰：“痹，闭也，血气凝涩不行也。有风寒湿三气之痹，有皮肌脉筋骨，五脏外合之痹……荣卫流行，则不为痹。痹之为病，或痛，或不痛，或不仁，或寒或热，或燥或湿，举而论之，故曰痹论。”提出痹证的基本病机为气血运行不畅致经络阻滞[48]，并对痹证进行定义和分类，这和一些学者所提痹证关键病机在于气机阻滞、气血运行代谢功能失调的理论相契合。《素问·太阴阳明论》曰：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。”说明四肢的正常生理运动离不开脾胃化生的水谷精微和升清降浊功能，一旦脾胃衰微，就会气机失常，肢体关节失去濡养，从而导致痹症的发生[18，49]。

《素问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚。”《济生方·痹》云：“皆因体虚，腠理空虚，受风寒湿气而成痹也。”《类证治裁》曰：“诸痹，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭。”机体腠理不密，营卫之气亏虚，经络关节易遭受邪毒的侵袭，发生痹证。因此，膝骨关节炎发生的根本原因为脾胃功能失调导致五脏六腑精气不足，气血生化不足，经脉关节难以濡润。

4.2 从脾胃论治膝骨关节炎的现代研究目前，临床尚欠缺能够有效控制和彻底逆转膝骨关节炎的治疗方案[50]，而非药物疗法因具有安全性较高、缓解患者疼痛、改善功能活动、经济便捷等优点[12，51]，已逐渐成为治疗膝骨关节炎的首选，临床实践指南亦将非药物疗法放在首位。大量临床数据表明，通过调理脾胃改善膝骨关节炎具有较好的临床疗效。有研究者以“益气健脾，活血通络”改善膝骨关节炎症状，结果显示，中药组(益气健脾治疗组)有效率高于西药对照组(P<0.05)，且中药组的疼痛视觉模拟评分及中医症状积分显著下降，证明中药组的治疗效果较好[52]。王健等[53]以薏苡仁汤健脾治疗膝骨关节炎，证实经过3个月及以上的中药治疗后，患者疼痛视觉模拟评分及中医症状积分显著下降，疗效优于西医对照组，且疼痛复发率低于西药组(P<0.05)。

越来越多医家通过调理脾胃治疗膝骨关节炎[50，54]，如卢敏教授针对膝骨关节炎提出“虚瘀毒”理论，强调补益气血调理脾胃的重要性，通过分析其治疗膝骨关节炎的用药经验发现，卢敏教授喜用黄芪等补脾益气药物，治疗上注重内外同治，表明调理脾胃对于膝骨关节炎的重要性[55]。叶海教授提出“经纬辨证”理论，阐述了脾胃功能失调对于膝骨关节炎的影响，临床多以黄芪、陈皮等治疗膝骨关节炎[56]。刘健教授则用清热利湿、健脾通络法治疗急性期膝骨关节炎，强调顾护脾胃，常以山药、薏苡仁、陈皮、麦芽等药物健脾除湿[57]。岭南骨伤名家黄宪章教授亦提出膝骨关节炎患者健脾除湿的重要性，临床用药多采用白术、黄芪等健脾药物[17]。

现代基础研究表明，白术、黄芪、陈皮等中药在促进益生菌生长、增强胃肠道代谢功能、改善脾胃功能紊乱和肠道菌群失衡等方面疗效较好[58-60]

5 小结

脾胃虚则百病生，脾胃功能失调常常导致多种疾病的发生，同时，肠道菌群微环境的失调与疾病发生密切相关。肠道菌群失调是导致缺氧、低pH、炎性、多因子甚至间质高压环境的主要原因，为膝骨关节炎的发生、发展提供了条件，膝骨关节炎与肠道微环境形成的关系，与中医“脾虚”理论具有相似性和可类比性。本文通过对膝骨关节炎和肠道微环境的相关性研究，探索中医脾胃与肠道菌群对膝骨关节炎的影响。研究发现，中医脾胃理论、肠道菌群及膝骨关节炎三者密切相关，且相互作用机制复杂。中医脾胃理论认为脾胃受损是导致疾病发生发展的重要原因，并强调通过后天补养脾胃从而增强正气达到扶正驱邪的目的。现代研究亦表明，肠道菌群可共同参与机体多项生理功能，与机体共同维持动态平衡[12-13]，当这种稳态受到刺激时，会导致菌群结构发生改变，机体免疫力下降，引起机体多个系统的疾病。肠道菌群和脾胃功能紧密联系，健脾类中药可通过调理脾胃而调节肠道菌群失衡，维持肠道微环境稳态，改善机体症状，此亦为中医从脾胃论治肠道菌群紊乱的现代生物学基础。从脾胃论治膝骨关节炎的古代文献研究和现代研究表明，膝骨关节炎发生的根本原因为脾胃功能失调，导致五脏六腑精气不足，气血生化不足，经脉关节难以濡润，而补气健脾类中药在促进益生菌生长、增强胃肠道代谢功能、改善脾胃功能紊乱和肠道菌群失衡等方面疗效较好[58-60]。

综上，中医药可通过调理脾胃影响肠道菌群，从而干预膝骨关节炎的发展进程，提示肠道菌群或可成为中医从脾胃论治膝骨关节炎新的切入点。但目前从肠道菌群作为切入点治疗膝骨关节炎的临床报告和基础研究较少，就其如何影响人体免疫和炎症反应的机制尚未明确。因此，今后应进一步开展广泛的临床报告和基础研究，并明确调节肠道菌群的具体中药成分，阐述中药-肠道菌群-免疫和炎症反应之间的具体机制，进一步解释中医药基于肠道菌群调理脾胃以治疗膝骨关节炎的本质，在中医药防治膝骨关节炎方面发挥重要作用。以期为中医药通过调理脾胃改善膝骨关节炎提供理论支持，为后续研究提供参考。