颈源性头痛中医外治机制研究进展*

张红，赵焕军，宗晨旭，王浩然，张永臣，3，贾红玲

1.山东中医药大学，山东 济南 250355； 2.山东大学第二医院，山东 济南 250033； 3.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014； 4.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001

颈源性头痛(cervicogenic headache syndrome，CEH)是由颈椎和或颈部软组织的器质性或功能性病变所引起的以慢性、单侧头部疼痛为主要临床表现的一组综合征，疼痛性质为牵涉痛，神经阻滞为其特异性诊断标准之一，伴有颈椎活动受限，可伴或不伴有恶心、呕吐、头晕、吞咽困难、同侧眼区水肿等自主症状体征[1-2]。CEH在头痛人群中的发病率为15%～20%，平均发病年龄为42.9岁，多为女性，与月经周期激素水平的变化密切相关[3]。电子设备的普及、受凉、不良姿势、外伤等因素均为CEH的重要诱因，现代医学常采用药物、神经阻滞、射频、神经松解术等疗法，但实际效果有限，维持时间较短；而侵入性治疗(如颈部固定术)、颅外电刺激虽初步效果良好，但缺乏远期临床疗效、大样本数据的支持[4-6]，现代医学在CEH的治疗方面仍存在严峻挑战。

CEH并无对应的中医病名，根据其临床表现多将其归入“头痛”“项痹”范畴。中医外治法立足于辨证论治，综合循经辨证、脏腑辨证，与现代解剖学相结合，临床疗效显著，发挥了疏通经络、松解局部软组织粘连、改善脑血循环、增加脑血灌注、减轻炎症反应、恢复颈椎正常功能位置的作用。本文通过总结近年来国内外中医外治法治疗CEH的相关研究，探析其作用机制，为今后的临床研究与实验研究提供进一步参考。

1 对颅外痛觉感受组织结构的影响

颈部软组织(神经、血管、软组织、肌肉、筋膜、韧带等)为颅外对痛觉敏感的组织结构，在遭受机械压迫刺激后产生疼痛[6]。头颈部长期的不良姿势导致头部重心前移，颈部肌群张应力异常，颈椎曲度变直，关节失稳，正常生物力学平衡遭到破坏，椎管内、脊髓背膜血管交感神经受到牵拉刺激产生疼痛[7]。研究显示，胡华等[8-9]采用头部自重后伸牵引配合针刀、头部自重牵引配合推拿治疗4周后，颈曲值恢复≥5 mm者达96%以上，疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)显著下降，说明中医外治法能够通过促进颈椎正常生理曲度的恢复，解除周围软组织对交感神经的压迫，从而有效缓解CEH患者的临床症状。陈平等[10]根据病因、解剖结构进行针刀对症松解治疗3次后，颈椎生理曲度值显著增加，颈椎活动度(range of motion，ROM)、颈椎功能障碍指数(neck disability index，NDI)评分、VAS、持续时间、发作频率显著下降，说明针刀疗法可通过松解颈部软组织，恢复颈椎正常解剖位置，达到缓解疼痛的目的。

陈旧性外伤、慢性劳损导致CEH患者颈椎间盘发生退行性病变，椎体错位、错缝、紊乱，导致关节间隙变窄，更有甚者出现椎管狭窄，压迫刺激局部软组织，产生疼痛[6]。研究表明，贾杰海等[11]采用针刀联合颈椎整脊复位手法治疗3次后，VAS评分显著下降，治疗6个月后，SF-36生活质量评估量表评分较治疗前有大幅度提升，表明针刀可以有效松解局部肌肉痉挛，恢复力学平衡，颈椎整脊复位手法可以有效拉宽椎间间隙，减轻椎间压力，恢复颈椎生理解剖位置，从而达到缓解压迫刺激、减轻疼痛的目的。李世刚等[12]采用龙氏推拿治疗10次后，McGi11 疼痛评分显著降低，在治疗结束1周后复诊时仍维持着较好的临床疗效，说明推拿治疗颈源性头痛具有长期临床效应。

2 对疼痛信息在中枢会聚、传导的影响

依据会聚理论，颈部病变致使高位神经所经过的结构发生病损，引起高位颈神经伤害性感受信息传入，通过脑神经传入纤维在中枢会聚，使中枢对伤害性信息的传入来源判断出现错误，形成神经支配区域的牵涉痛[13]。外伤、劳损、炎性刺激致使局部软组织渗出、粘连，压迫、刺激、卡压枕部神经，可以在头颈部寻找到相应压痛点，此为神经卡压点，并出现头部、耳部、颞部等部位的牵涉痛。研究显示，通过对330例颈源性头痛患者临床特征的回顾性分析发现，几乎所有患者均有枕神经卡压的表现，以枕大、小神经混合受累(73.3%)为主[14]，仅靠单次针刀松解枕大神经卡压点(枕骨粗隆与乳突连线的内1/3处及C2与乳突尖连线的中点处)、枕小神经卡压点(乳突后缘压痛点)、耳大神经卡压点(乳突尖下缘及胸锁乳突肌后缘中点压痛)、C2-C3颈神经后支卡压点(C2棘突水平后正中点旁开1.5～2.0 cm 处压痛点)即可显著降低现有疼痛强度(present pain intensity，PPI)等级，缓解神经卡压所致的头部、耳部牵涉痛，但在治疗3个月、6个月后出现了明显的复发现象[15]，说明针刀治疗可以有效缓解神经卡压，但是其他病理因素也参与了CEH的发病过程，如肌肉痉挛、炎性浸润、椎间盘病变等，仅靠针刀治疗无法达到维持远期临床疗效的目的。

针刀松解神经卡压点配合其它推拿手法可以显著提高远期临床疗效，如付磊等[16]采用针刀对枕神经卡压、耳大神经、C2-C3颈神经卡压点进行松解，同时配合整脊手法提高颈椎间关节间隙，恢复正确的力学结构，配合阻碍了疼痛信息在中枢会聚，可有效缓解神经卡压所致牵涉痛，提高远期临床疗效；梁朝等[17]采用针刀对枕后各受压神经出口点、颈项部(韧带、肌群、筋膜等)结节点进行剥离松解，同时配合王氏颈椎整复手法进行牵拉、旋转复位，可以明显改善枕下痛、额部痛等牵涉痛，提高远期临床疗效。

3 对炎症细胞因子的影响

炎症反应和炎性细胞浸润是CEH的重要病理学基础，参与了CEH多个病理过程。颈椎生理曲度异常、椎间盘突出等病理因素压迫局部软组织发生炎症反应，白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)激活，加速炎性介质释放，诱导软骨和椎间隙破坏，刺激软骨细胞合成和血管扩张充血渗出，内皮通透性增加，加速炎性浸润，故颈源性头痛患者的血清白细胞介素-β(interleukin-β，IL-β)和TNF-α水平明显高于无先兆偏头痛患者和健康人[18]。

何明伟等[19]采用颈椎旁神经阻滞联合Mulligan手法及针刺治疗后，患者主动关节活动度(active range of motion，AROM)大幅增加，血浆炎性细胞因子的IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平较治疗前明显下降，说明颈椎旁神经阻滞联合Mulligan手法及针刺可通过对炎性因子的调控来缓解颈部软组织紧张、痉挛，改善血液循环，减轻炎性反应，促进组织修复和炎性水肿的吸收[20]。近些年，相关临床研究表明，针刺也可以通过调节炎性因子达到治疗CEH的目的，如潘胜莲等[21]采用滞针提插项三穴(天柱、风池、天牖)有效降低了血清IL-6、TNF-α水平和麦吉尔疼痛问卷量表 (McGill pain questionnaire，MPQ)评分，减轻炎性浸润，缓解CEH临床症状及体征；罗金寿等[22]针刺项八穴(C2、C4、C6棘突下左右旁开2寸的阿是穴、督脉哑门穴、大椎穴)也可以降低CEH患者血清IL-6表达，降低匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale，HAMA)、VAS评分，提高患者生活质量。

4 对脑血管、血液的影响

4.1 调控脑血管、血流动力学颅内动脉的血流速度异常增高和减低以及双侧血流速度不对称致脑血管功能紊乱，是诱发CEH的重要病理因素。单次牵引按摩治疗后1～2 h内经颅多普勒超声血流分析仪检测结果显示，CEH患者颅内成对动脉非对称指数显著下降，颅内成对动脉的平均血流速度(mean velocity，Vm)差异缩小，其中青年组除右大脑前动脉和右基底动脉的Vm均值较治疗前略升高，其它颅内动脉Vm值均较治疗前显著下降，老年组颅内动脉Vm较治疗前增加，右VA阻力指数减小，说明牵引按摩具有双向调整作用，可有效改善异常的脑血流速度，提高颅内动脉流速的对称性，缓解脑血管机能紊乱，恢复颈椎内外受力平衡，减轻CEH患者的临床症状[23]。研究显示，田利军等[24]运用葛根汤联合针刺有效提高了青少年颈椎生理曲度异常所致CEH患者的平均脑血流速度、平均脑血流量，降低脑血管阻力、动态阻力、临界压力、脉搏波波速，通过改善脑血循环，减轻外周阻力，恢复血管正常弹性，达到缓解疼痛的目的。

4.2 调控血液流变学红细胞比容(hematocrit，HCT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、血浆黏度(plasma viscosity，PV)升高带来的血液流动性、凝滞性和血液黏度等血液流变学改变是CEH发病的重要病理基础。HCT升高导致PV、外周阻力增加，血流灌注量、切变率降低，血管内静脉压增高，水分丢失，血液进一步浓缩，形成PV增加的恶性循环[25]；FIB促进血小板聚集，病变部位累积的大量单核细胞和中性粒细胞加重了血管壁损害，并与炎性细胞表面受体结合，促进炎性因子(TNF-α、IL-1β、NF-κB)表达[26]。HCT、FIB升高会进一步降低血液流动性，增强PV，减少脑血循环量，加重炎性浸润，引发CEH。赵宸莜等[27]采用脉冲射频联合手法整复后，颈源性头痛患者PV、HCT、FIB水平均显著低于治疗前，血液流动性增加，脑血循环增强，颈部疼痛及痉挛缓解。王红娟等[28]采用耳穴贴压配合养血疏肝止痛汤加减降低了患者PV、HCT、FIB水平，阻碍炎性因子受体-配体结合，提高了局部血流灌注量，减轻患者临床症状，说明中医外治法通过调节HCT、FIB、PV可达到缓解CEH患者临床症状的目的。

4.3 维持血管内皮因子的正常功能血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、内皮素(endothelin，ET)在维持血管内皮形态、调节血管张力、维持血管正常功能方面发挥着重要作用。NO、ET表达的增加可激活多条信号传导通路，导致脑血管收缩-舒张功能失调而引发CEH[29]，同时ET-1增多使得血管通透性增加，炎性浸润进一步加重，破坏VEGF[30]。研究显示，赵宸莜等[31]采用整脊疗法辅助C2-7颈神经后支脉冲射频治疗后，颈源性头痛患者血浆NO水平显著升高，ET水平显著降低，血管正常的收缩-舒张功能得以恢复，从而有效缓解血管痉挛引发的疼痛。经Spearman相关分析发现，针刺联合推拿治疗后血浆NO、ET水平变化与头痛VAS评分呈显著正相关，说明针刺可以通过对血管内皮舒缩因子的调控达到减轻CEH的目的[32]。研究表明，针药可以促进脑缺血大鼠下丘脑室旁核脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和VEGF表达，说明针药结合可通过促进血管内皮修复和神经功能恢复，达到改善脑供血的目的[33]。

5 对神经-内分泌系统的影响

5.1 调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)功能HPA是神经—内分泌系统的重要组成部分，具有调节应激反应、炎性反应，整合疼痛、记忆以及情绪体验的功能[34-35]。颈源性头痛患者HPA轴功能失衡导致促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)、糖皮质激素(glucocorticoid，GC)水平异常，这些激素可反作用于中枢神经系统(central nervous system，CNS)，改变CNS兴奋性，影响痛阈及针刺镇痛效应[36]。颈源性头痛、偏头痛、紧张型头痛患者与正常人相比，血浆CRH、ACTH、CORT激素分泌异常，CRH含量明显高于正常人，ACTH含量明显低于正常人，此为应激反应时HPA轴双向反馈调节所致[37]。研究显示，未经治疗的颈源性头痛患者血浆中ACTH及皮质醇水平较正常人异常偏高，高珊等[38]采用经颈椎旁神经阻滞联合针刺治疗3周后，患者血浆ACTH、皮质醇水平显著下降，VAS评分下降，说明颈椎旁神经阻滞联合针刺可通过对HPA轴的调节维持神经-内分泌系统稳定，提高痛阈。

5.2 提高β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)含量β-EP主要由下丘脑弓状核及垂体中叶合成、分泌，具有镇痛、维持神经-内分泌环境相对稳定、调节免疫反应的作用，一方面，通过对HPA轴各激素水平的调节，反作用于CNS，影响镇痛效应；另一方面，IL-1、CRH刺激免疫细胞产生β-EP，引流至淋巴结时可释放出大部分β-EP，作用于局部神经末梢，产生镇痛作用[39-40]。研究显示，张亚洁等[41]以温针灸联合推拿可有效降低CEH患者的ACTH含量，提高β-EP含量，降低疼痛发作的频率、时间及程度，增强镇痛效应，说明β-EP也是中医外治法治疗CEH的起效靶点之一。

6 对中枢脑响应的影响

仅靠局部生物力学效应无法完全解释中医外治法治疗CEH的镇痛起效机制，必定有中枢系统参与其中。通过脑功能磁共振扫描发现，CEH患者ReHo值升高区域有双侧脑区楔前叶、左侧胼胝体压部、左侧背侧丘脑、左侧海马旁回、右侧岛叶、右侧枕中回以及双侧小脑半球，疼痛矩阵区域受损，导致疼痛信息整合、传导受损；ReHo值降低区域有双侧额上回-额中回-前扣带回、右侧中央后回、右侧楔前叶-后扣带回、右侧颞中回、左侧枕下回，长期慢性疼痛导致认知功能受损，皮质重塑，对疼痛的调节能力下降[42]。研究显示，何秋茂等[43]以4次一指禅推法、扳法治疗后，CEH患者脑功能区双侧眶直回、双侧额下回及额中回，双侧楔叶、双侧前扣带回ALFF值增高，说明推拿可通过对大脑皮层-边缘系统、情绪相关脑区的调控发挥镇痛效应。

7 讨论

综上所述，中医外治法治疗CEH的机制主要在于：减轻对颅外痛觉感受组织结构的机械压迫刺激；抑制疼痛信号产生及在中枢的会聚、传导；调控炎性因子以减轻炎性反应；调节脑血管、血流动力学，改善脑血管功能紊乱；调节血液流变学，改善血浆黏度增高带来的一系列不良反应；调节血管内皮因子，维持血管正常的舒缩功能，促进内皮修复；调节丘脑-垂体-肾上腺轴、提高β-EP含量以维持神经-内分泌系统的稳定，增强镇痛效应；提高脑功能区对疼痛的调控能力。由此可见，中医外治法通过多个靶点作用于CEH患者，起到多米诺骨牌般的叠加效应，临床疗效显著。

结合临床实际与相关研究，现阶段中医外治法治疗CEH仍存在一些不足之处，如中医外治法种类繁多，许多疗法缺乏规范化的操作标准；未严格遵循随机对照临床试验(randomized controlled trial，RCT)的原则——随机、对照、双盲、重复；缺乏规范统一的临床疗效评判标准；未对临床试验进行远期跟踪回访；只注重相关指标研究，未深挖其背后作用机理；未重视经穴特异性对实验研究、临床研究的影响；真实世界研究中，中医外治法治疗CEH是多靶点、多通路、多系统、多因素共同作用的结果，如炎性因子、β-EP、FIB、HPA轴、卡压的神经、局部软组织的压迫等均介导了炎性反应，但在实际研究中未将不同系统对同一因素的影响进行有效串联，缺乏对调控机制的整体宏观把握；机制研究层面较浅，缺乏中枢神经系统、信号通路、基因蛋白组学等方面的研究。因此，规范中医外治法的临床操作，开展大规模、高质量的临床RCT试验，统一临床疗效评判标准是今后中医外治法治疗CEH临床研究的趋势；加强中枢神经系统、信号通路等方面的实验研究，对不同的机制作用靶点进行有效串联是未来中医外治法治疗CEH实验研究的趋势；重视病理生理学、病因学研究以提高患者生活质量与远期临床疗效，为临床治疗提供强力支撑，此为未来研究的主要方向。