补肾活血法为基础治疗灾难性抗磷脂综合征验案

姜洪叶，刘世巍，李昕潼，邓秀敏，王佳喆，袁丽莎

（1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院望京医院肾病内分泌科，北京 100102）

1 病历资料

患者男，59岁，因“意识模糊10 d伴无尿3 d”于2018年8月20日就诊于中国中医科学院望京医院肾病科。刻下症见：神志不清，躁动不安，乏力气短，双下肢水肿，无尿，三日未行大便，便干色黑。舌淡暗，边有瘀点，苔白厚，脉沉涩。

8月10日患者无明显诱因出现意识模糊，伴言语不利在外院就诊，头颅CT示：右侧颞枕交界斑片状低密度影，诊断为急性脑梗死。外院予疏血通、桂哌齐特静脉滴注，以降低血液黏稠度，改善脑供血和脑代谢；并用头孢呋辛、拉氧头孢抗感染等。治疗后患者病情未好转，肾功能迅速恶化，为求进一步治疗转入望京医院。既往房颤病史8年，间断口服阿司匹林肠溶片治疗；血小板减少病史5年，最低至50×109/L，口服醋酸泼尼松片2个月后自行停药；2013年脑梗死病史，遗留左下肢活动不利。入院化验检查：白细胞4.48×109/L，红细胞2.28×1012/L，血小板48×109/L，血红蛋白78 g/L，白细胞介素-6 79.94 pg/mL，降钙素原30.51 ng/L，C-反应蛋白50.86 mg/L，D-二聚体10.83 g/L，纤维蛋白原1.51 g/L，血肌酐865.0 μmol/L，血尿素氮36.8 mmol/L，总蛋白54.89 g/L，白蛋白28.44 g/L，肌酸激酶409 U/L，肌红蛋白680 ng/mL，B型钠酸肽（BNP）1680 ng/mL，乳酸脱氢酶431 U/L。类风湿因子、肿瘤标志物、甲状腺功能均未见异常。血管超声示：右上肢浅静脉血栓形成、双侧股静脉血栓形成。查体：意识模糊，精神差，言语不清，平车推入病房。全身皮肤及黏膜未见黄染及出血点。桶状胸，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心界扩大，心率132次/分，节律绝对不齐，未闻及心脏杂音。腹部膨隆，质软，叩诊呈鼓音，肝脾无明显压痛及叩击痛。左上肢肌力3级，左下肢肌力2级，右侧肢体肌力正常，肌张力及腱反射均减退，双下肢呈中重度凹陷性水肿。请风湿科会诊：该老年患者系急性多系统损害，存在急性肾衰竭、脑梗死、细菌性肺炎、多处血栓形成、血小板减少等。考虑自身免疫系统疾病可能性较大，建议完善抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗磷脂抗体（APL）、血小板抗体（PAIgG）检查。患者短期内尿量急剧减少，肾功能迅速衰竭，病情危急，立即进行连续肾脏替代治疗（CRRT），超滤量2000 mL，隔日1次，密切观察基本生命体征。同时予达肝素钠10 000 IU每日1次皮下注射抗凝，左氧氟沙星抗感染等治疗。

8月21日实验室报告：抗核抗体谱、ANCA、PAIgG均阴性，抗心磷脂抗体（ACA）IgM 129 U/mL，抗β2糖蛋白ⅠIgM 95.1 U/mL。结合高滴度APL抗体及相关临床表现，可初步诊断为灾难性抗磷脂综合征（CAPS）。立即予甲基强的松龙1 g（日1次×3 d）及免疫球蛋白400 mg/kg（3 d）静脉滴注治疗，后予醋酸泼尼松片每日50 mg维持治疗。中医诊断为水肿，辨证属肾阳亏虚、瘀结水留证。治以温肾暖脾、破血泄浊。处方：制附子（先煎）20 g，肉桂20 g，肉苁蓉15 g，茯苓30 g，白芍20 g，白术20 g，泽泻30 g，桃仁15 g，红花15 g，水蛭10 g，虻虫5 g，酒大黄（后下）15 g，芒硝（冲服）15 g。14剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。

9月5日二诊：服药后，每日泻下大量暗黑色大便，便后神志好转，呼之能应，躁动不安减轻，双下肢水肿减退，尿量逐渐增多，乏力气短。舌质暗，但较前浅，边有瘀点，苔白腻，脉沉涩。处方：前方加鸡血藤20 g、丹参20 g、熟地黄30 g、当归20 g。14剂，煎服法如前。复查血管超声示右小腿肌间静脉血栓形成，血小板降至36×109/L，但未见明显出血征象。停用达肝素钠，改用华法林钠片每日1.5 mg口服抗凝。

9月20日三诊：服药后患者神志清醒，交流可言语回应，双下肢水肿明显消退，大小便可，但后背与双臂皮肤出现多处紫癜，大小不等，乏力气短明显。舌质浅暗，舌边瘀点少许，苔白腻，脉沉涩。处方：前方去水蛭、虻虫，加人参20 g、生黄芪30 g、三七粉（冲）5 g、虎杖15 g、仙鹤草15 g。14剂，煎服法如前。复查血管超声示右侧头静脉血栓形成，急查血小板16×109/L。停用华法林钠片抗凝，立即输注血小板1单位。

10月5日四诊：服药后患者精神明显好转，无明显乏力气短，皮肤紫癜逐渐消退，大小便正常。患者诉时有口干舌燥，饮水多。舌质浅暗，舌边瘀点少许，苔白少津，脉沉细涩。处方：上方加生地黄30 g、麦冬20 g、山茱萸15 g、五味子10 g。14剂，煎服法如前。复查血管超声示左侧股浅静脉及右上肢浅静脉血流信号较前通畅，复查血小板稳定在60×109/L以上，继续予华法林钠片口服，使凝血功能国际标准化比值（INR）在2～3之间。

患者整体情况明显改善，药证相符，临证加减用药。继续服药3个月后，患者神志清楚，精神正常，口干舌燥好转，大小便正常，生活基本自理。复查血管超声血栓全部再通，血流信号良好，抗心磷脂抗体IgM从129 U/mL降至18 U/mL，抗β2糖蛋白ⅠIgM从95.1 U/mL下降至11 U/mL，血小板稳定在100×109/L以上，血肌酐由入院时865.0 μmol/L降至125 μmol/L，遂未再行连续性肾脏替代治疗（CRRT）。好转出院后，规律门诊服药1年余，病情稳定，未有复发情况，激素也逐渐减量至停服。

2 分析与讨论

2.1 灾难性抗磷脂综合征（CAPS）临床现状

CAPS是Asherson［1］在1993年 首次 提出，实验室检查存在高滴度抗磷脂抗体，临床表现为短期内多处血栓形成，且多为静脉血栓，并迅速出现多器官功能衰竭甚至死亡。CAPS极为罕见，患病率大约为1/20万，病情急骤，来势凶险，经过积极治疗后死亡率仍可达到37%［2］。由于临床上误诊率和误治率较高，此病的患病率和死亡率常常会被低估。本病在任何年龄都可发病，但中青年患者所占比例较多，集中在30～50岁［3-4］。

CAPS的病因和发病机制至今还未完全明确，目前认为感染、外科手术术后、抗凝药物的中断或不足、药物使用不当等都可能会诱发本病［5］。其临床表现多种多样，主要是因为全身多处血栓形成引起各个器官缺血及缺氧，损害程度与血栓形成的大小数量和范围等有关，常常累及的器官主要包括肾脏、肺脏、心脑血管、皮肤等，少数累及胃肠道、脾脏及肾上腺等［3］。治疗方面，普遍应用抗凝治疗、激素治疗、血浆置换和/或丙种球蛋白三联治疗，此类疗法存活率最高［6］。此外，还有利用利妥昔单抗、依库珠单抗、羟氯喹、去纤苷等治疗，但确切疗效还需要进一步的临床研究［7］。

2.2 对CAPS的中医认识

中医文献中并未有类似CAPS的病名，根据其发病特点和临床表现可将其进行相关证候分类。在疾病发展过程中，多发血栓贯穿始终，其与中医血瘀证及络病有共通之处，可将其归属于血瘀证或络病范畴。因瘀血停于身体各部可引起不同的病证，故该病临床始发症状复杂多样。瘀滞血脉之中，表现为肢体疼痛、麻木，皮肤苍白或青紫甚至皮肤溃烂，可归于中医学脉痹范畴，正如《素问·痹论》所云：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流”；瘀血停滞于肾，影响气血运行，日久损耗阳气则肾阳不足，蒸腾气化失司，气不化水，是以“无阳则阴无以化”，故水液不能从小便而去，而停聚于周身，表现为水肿，尿少甚至无尿等，可将其归于中医学水肿范畴，如《血证论》所说：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”；瘀血阻滞脑络，血行受阻而溢于脉外，气血不能濡养脑络与经脉，表现为半身不遂，口眼歪斜，言语不利，偏身麻木等，可归于中医学中风范畴，如《灵枢·刺节真邪论》所云：“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为枯槁”；此外，当瘀阻心脉、肝胆等时，可归属于中医学心悸、癫狂、黄疸等范畴，邪气侵扰日久，正气亏虚，五脏俱损，可按虚劳治之。

中医学认为本病临床表现复杂多变，极易误诊误治，导致病情迁延不愈，久病及肾，邪气入络，最终演变成肾虚血瘀之证。肾虚主要与肾之精、气、阴、阳亏损有关，这些与血瘀形成有密切的联系。《素问·上古真天论》曰：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”肾藏精，精化气，气可分阴阳，任何一个环节出现问题都会导致肾虚，从而引起血瘀。肾精不足，精亏则血少，血行迟缓而成血瘀。肾气亏虚，无力鼓动血行，血滞脉中而成血瘀，正如《医林改错》所说：“元气即虚，必不能达血管，血管无气，必停留而瘀”。肾阴亏虚，阴虚阳亢，虚热内生，阴液损耗，血液黏滞而血行不畅成瘀，王清任也说：“血受热则煎熬成块”。《素问·调经论》曰：“寒独留则血凝泣，凝则脉不通。”肾阳亏损，阳气无力温煦血脉，寒凝血滞则血瘀。反过来瘀血也会阻滞气血运行，五脏得不到气血濡养，导致五脏亏损，病久及肾以致肾虚。因此，病至后期，肾虚与血瘀往往互相影响，共同存在。叶天士《临证指南医案》中说：“大凡经主气，络主血，久病血瘀，初为气结在经，久则血伤入络。”可见血瘀与络脉关系十分密切。在以中医理论指导治疗此病时，多以补肾活血通络法为基础辨证加减用药。

2.3 病案分析

此例患者年近花甲，年老体弱，肾精不足，精不化气，气虚无力行血，加之基础疾病较多，邪气易侵扰五脏，影响脏腑功能，而生痰瘀浊毒之邪。《素问·上古天真论》云：“七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极”。《临证指南医案》亦指出：“肾藏精，精血相生，精虚则不能灌溉诸末，血虚则不能营养筋骨。”肾精亏损，无以化气血，气血不足以致脏腑失养，邪气易侵袭人体而引发疾病。《灵枢·营卫生会》云：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩”。《血证论》又言：“瘀血不行，则新血断无生理……盖瘀血去则新血易生，新血生而瘀血自去”。老年人气血亏虚，推动无力，血行不畅致瘀，瘀血阻滞体内反过来影响气血运行，脏腑失于濡养，功能失常，生机受阻则影响新血的形成。《素问·六节藏象论》说：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”肾主藏精，精以化气血，气分阴阳，肾阴为一身阴气之本，“五脏之阴气，非此不能滋”，肾阳为一身阳气之本，“五脏之阳气，非此不能发”［8］。肾之精气充足，气血化生有源，气行则血行，而无血瘀之弊。因此，此病的关键病机是肾虚血瘀，治疗上应以补肾活血法为基础辨证加减用药。

初诊以溯本探因，明辨病机为原则，根据其临床表现，辨为肾阳亏虚、瘀结水留之证，予真武汤合抵当汤加减温肾暖脾、破血泄浊。方中重用附子，以其辛温之性壮肾之元阳，则水勿妄行；配伍肉桂、肉苁蓉，辛甘温热以助振奋肾阳，阳气充而津可化也；白术之温燥以培脾土，则水有所制；茯苓之淡渗，佐白术培土之力，制水而兼有利水之妙也；泽泻甘寒以制诸药温燥之性，淡渗以助利水渗湿之功；白芍酸收苦降，以亟收散漫之阳气而归根；大黄苦寒以泄下逐瘀，佐芒硝增强其泻下之效，使邪气从下焦而去；桃仁、红花相须为用，水蛭、虻虫咸苦相合，以助活血化瘀通络、消癥破积之功。方中施药补泻并用，补不留邪，泻不伤正，共助温补脾肾、破血泄浊之功效。

二诊邪毒从二便分消，诸症减轻，说明药符其证。以“离经既瘀，疏通为要”为原则，兼以养血，治病求本，防血复动。予鸡血藤、丹参增强活血通络之力，加熟地黄、当归滋阴养血。消瘀以散旧血，养血以生新血，取“旧血不去，则新血断然不生，而新血不生，则旧血亦不能自去也”之意。血小板持续下降，但并未有出血征象，评估患者高凝与出血风险后，改用华法林口服抗凝。华法林主要通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成和活化阻断凝血过程，从而发挥抗凝作用，临床上主要用于预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病、心脏瓣膜病、心房颤动等疾病，主要与内源性凝血机制有关，对血小板影响不大［9］。

三诊患者症状明显好转，但出现皮下出血，乏力气短，此乃邪郁日久，损耗正气，气不摄血，血溢脉络而渗于皮下。以既已出血，塞流为先，益气同治为原则。人参大补元气，补益脏气，生津止渴，安神益智，《神农本草经》中说人参“补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”。重用生黄芪甘温以补气行血，气旺则血行，并有利水之效，补中有动，走而不守，内外皆达。研究发现，黄芪对血流动力学有改善作用，并且可以增强机体的免疫力［10］。人参之补迅而虚，黄芪之补重而实，二者配伍，补气之力相得益彰。去水蛭、虻虫以防其峻猛破血加重出血风险，取三七粉既能化瘀，又可止血，辅以虎杖活血散瘀，仙鹤草收敛止血，一敛一散，增强其止血而不留瘀、活血而不伤正之效。《灵枢·本藏》曰：“经脉者，所以行血气而营阴阳。”脉中气血充足，阴营阳卫，血行其道，无妄行之虞。患者血小板严重下降，出血风险增加，故停用华法林抗凝，输注血小板以快速提高血清中血小板含量，防止重要脏器出血而加重病情。

四诊皮下紫癜消退，乏力气短好转，治疗过程反复出血，或服用糖皮质激素、免疫抑制剂等攻伐峻猛的药物，日久必会耗伤阴血津液，应以扶正补虚，培元固本，以善其后为原则。予生地黄、麦冬取增液汤之意，二者合用，增加其滋阴增液、生津止渴之力。山茱萸、五味子益气生津，收涩外散之阳，所谓“阳气者，卫外而为固也”。患者多处血栓再通，血小板也稳定上升，继续予华法林抗凝，根据INR调整用量。后又调方多次，均在前方基础上辨证加减灵活用药，诸药合用，益肾滋阴温阳以固其本，活血化瘀通络以治其标，扶正而不壅滞，祛邪而不伤正。

此例患者病变在血，血瘀贯穿于病程始终，在治疗过程中因血小板减少发生出血，出血过多过久必定会损耗阴血。因此，此例患者出现血瘀→出血→血虚的中医病机演变过程，故病在血以调血为主，分析血瘀、出血、血虚的侧重点，进而以活血、止血、养血之法论治。在调血的同时，重视温养肾元，扶助正气，此也是调节免疫力的体现，从而减少激素的用量以及使用时间。对于临床表现复杂多样的相似疾病时，抓准病机是关键，切不可局限于某一症状，应遵循“观其脉症，知犯何逆，随证治之”的原则，调其虚实，澄之源，清其流，使脏腑气血和调，则病安从来。

3 小结

CAPS发病率极低，病势急骤，病情复杂，临床上早期极易误诊为某一脏器的损伤。因此，早期发现血小板减少伴有血栓形成时，应尽快完善对APL抗体的检查以明确诊断。西医治疗过程中长期使用大剂量激素，会给病情带来极大的风险及不确定性，这也是引起患者病情加重的常见原因。早期联合中医药治疗此病尤为必要，中医注重整体观念，辨证论治，发挥了其方证结合、因人施治等独特优势，不但可以改善患者临床症状，还能调节机体免疫力以减少激素和免疫抑制剂用量，从而减少不良反应。但是，此病的临床表现复杂多变，如何正确把握疾病的病情发展变化，了解不同阶段下证候变化规律，从而确定相应的治则治法，仍需要进一步的探索、分析、归纳与总结。