基于肠-肝轴探讨肝性脑病的中西医发病机制*

张继红，李素领，冯蕾心，赵玥，陈诗，李淑娣，王振

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

肝性脑病是由肝功能不全和(或)门静脉-体循环分流障碍引起的不同程度的神经精神异常综合征[1]，多与肝硬化、急性肝功能衰竭、门静脉-体循环分流相关。国内外研究发现，约30%～45%的肝硬化患者在发病过程中并发显性肝性脑病，经颈静脉肝内门-体分流术治疗的患者发病率更高[2-3]。肝性脑病的病理基础复杂，涉及多学科，其发病机制尚未明确。除了常见的氨中毒学说，炎性细胞因子、神经类固醇、内源性苯二氮类药物、胆汁酸、锰等介质均可能参与肝性脑病的发生。目前，临床上治疗肝性脑病的药物主要是乳果糖和利福昔明[4]，部分患者会产生胃肠道反应、营养吸收障碍等不良反应，加重基础疾病的负担。越来越多的研究表明，自肠-肝轴理论提出以来，其在肝性脑病的生理病理过程中起到了不可忽视的作用[5-6]。尤其是近年来，肝性脑病的新兴疗法(益生菌、粪菌移植等)多作用于肠道，更加有力地佐证了这一观点[6]。现从肠-肝轴角度探讨中西医体系下肠、肝的相互作用及其与肝性脑病发病的相关性，以期为临床预防和治疗肝性脑病提供新的思路和方法。

1 肠-肝轴现代医学概述

自1998年Marshall首次提出肠-肝轴的概念后[7]，其内涵不断被丰富完善，为研究肝脏疾病的发病机制开拓了思路。Albillos等[8]将肠-肝轴定义为肠道及其微生物群和肝脏之间的双向关系，是饮食、遗传及环境因素相互作用的结果。肠道和肝脏共同起源于前肠内胚层[9]，在解剖和功能上关系密切。一方面，肝脏通过胆道释放胆汁酸和生物活性介质与肠道关联；另一方面，肠道内的宿主和微生物代谢内外源性物质及其产物，通过门静脉输送到肝脏，并影响肝功能[10]。肝门静脉不仅供给肝脏75%的血液供应，还携带移位的肠道菌群及其产物，为肝脏提供广泛抗原，肝脏免疫系统必须保持耐受性，阻止致病菌进入体循环[11]。若机体持续过量饮酒、高脂饮食等，会导致肠道黏膜屏障被破坏，肠道通透性提高，促使肠道菌群和内毒素进入门静脉[12]，激活肝脏免疫Kupffer细胞，释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)等大量炎性因子，不仅会引起肝损伤，甚至会入脑，影响更多远隔器官。反之亦然，若肝硬化患者合成免疫蛋白的能力下降，胆汁酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，胃内pH升高，也会导致肠道菌群失调，从而影响肠黏膜屏障功能。参与组成肠道屏障的肠道菌群和胆汁酸紧密联系且互相调节，是维持肠-肝轴稳定的重要环节。肠、肝之间以门静脉为桥梁，通过肠道菌群等相互作用、双向影响，任何一个环节失衡，均可能诱使肝性脑病等肝病的发生。

2 基于肠-肝轴的肝性脑病可能发病机制

随着新一代测序技术的发展应用，已发现肝硬化患者肠道菌群及肠道微环境的改变与肝性脑病的发生密切相关[13]。Yildiz等[14]研究证实，肝性脑病患者与正常人群相比或自身发病前后相比，肠道菌群有明显改变。临床上，以肠道菌群为调控机制的治疗策略在缓解肝性脑病患者症状及改善预后方面也取得了一定的进展。国外一项荟萃分析表明，益生菌通过纠正肝细胞炎症及改善大脑认知功能可有效降低肝性脑病的发生[15]。基于肠-肝-脑轴的综合治疗策略可延缓肝性脑病患者的认知行为障碍[16]。研究发现，除了肠道菌群自身以外，其代谢产物胆汁酸、脂多糖等在肝性脑病的发病中也起到了助推作用[17]。

2.1 肠道菌群组成失调与代谢紊乱人体肠道内寄生着从幼儿时期就基本稳定的100万亿甚至更多的微生物[18]，随着饮食习惯及环境改变，菌群分布结构日趋完善。所谓“人体的第二个大脑”，肠道菌群在营养物质及毒素的吸收代谢、免疫调节、防御感染等方面具有不可替代的作用。肠道菌群组成发生改变或代谢产物紊乱，会诱发不同系统的疾病。其中，专性厌氧菌丰度降低，需氧菌及兼性厌氧菌丰度相对增高是肝硬化患者肠道菌群失调的主要特征[19]。肠道菌群通过调节肠上皮紧密连接蛋白的表达从而影响肠道屏障及血脑屏障通透性[20]，与健康宿主保持稳定的共生关系。当各种致病因素作用于人体，作为与外源性物质接触的第一道防线，肠黏膜首当其冲。肠上皮细胞通过微绒毛、紧密连接和抗菌肽的产生来维持屏障完整性[21]。肠神经系统(enteric nervous system，ENS)是肠-脑轴的重要沟通途径，肠道菌群通过ENS影响中枢神经系统，主要涉及神经发生、髓鞘形成、胶质细胞功能、突触修剪和血脑屏障通透性[22-26]。若肠黏膜屏障受损，病理性菌群移位，引起外周循环中氨、脂多糖、吲哚等肠源性毒素浓度升高，破坏血脑屏障，传入中枢神经系统，会加重神经炎症和脑组织水肿，导致患者神经认知功能和精神心理障碍[27-29]，此为肠道菌群失调诱发肝性脑病的关键机制。例如，寡养单胞菌和甲基杆菌转移到外周血液系统会增加肝性脑病的患病风险[30]。Bajaj等[31]研究发现，显性肝性脑病患者与未出现肝性脑病的肝硬化患者相比，结肠黏膜的原生菌减少而致病菌增多，影响患者认知功能。Zhang等[32]研究表明，相较于无认知功能障碍的肝硬化患者，肝性脑病患者肠道中唾液链球菌丰度显著增高。

假性神经递质产生是肝性脑病的另一重要发病机制。Yano等[33]研究发现大肠埃希菌、链球菌在色氨酸代谢过程中合成5-羟色胺(5-hydroxytryp-tamine，5-HT)等抑制性神经递质。肝硬化患者肠道菌群产生的神经递质如5-HT、吲哚和谷氨酰胺等与肝性脑病有密切关系[34-35]。以上数据进一步证明，人体肠道菌群影响大脑认知行为功能，其组成和代谢紊乱与肝性脑病的发病存在紧密的内在关联，但它并不是孤立的个体，而是与其他相关机制共同导致肝性脑病的发生。

2.2 胆汁酸稳态失衡胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，用于吸收和运输脂肪、维生素等营养物质[36]。胆汁酸的组成受肠道菌群新陈代谢的调节。肠道菌群通过生物转化反应与胆汁酸相互作用，影响胆汁酸的疏水性、毒性和调节功能[37]。当肝功能受损，肠-肝轴失衡，胆汁酸合成减少，也会引起肠道菌群紊乱[38]。较低水平的胆汁酸有利于肠道菌群中革兰氏阴性菌的增加，其中包括许多潜在病原体[39]。胆汁酸是肠道屏障的重要组成部分，不仅在肠道菌群的选择上发挥关键作用，而且可通过激活巨噬细胞、树突状细胞、NKT细胞中的胆汁酸激活受体，调节肝脏和肠道的免疫状态[40-42]。肠道菌群移位诱发的炎症反应可通过影响胆固醇7-羟化酶抑制合成胆汁酸，促进紫单胞菌科和肠杆菌科等致病菌的过度生长，进一步损伤肝功能[43-44]。胆汁酸的肠肝循环在肠-肝轴中起着至关重要的作用，影响人体代谢和免疫功能，易诱发肝脏和肠道疾病[45]。Weiss等[46]研究发现，肝性脑病患者脑脊液中存在更高浓度的胆汁酸，提示循环胆汁酸可能与肝性脑病的发病有内在关联。脑胆汁酸调控鞘氨醇-1-磷酸盐受体2信号，促进肝性脑病神经炎症反应，引起小胶质细胞激活和趋化因子CCL2表达增加，最终影响血脑屏障通透性[47]。Jia等[48]研究认为，中枢与外周的胆汁酸、胆固醇稳态失衡可能是肠道菌群诱发肝性脑病的重要途径。

胆汁酸具有防止肠道菌群过度生长和维持肠上皮屏障完整性的抗菌特性，但胆汁酸和肠道菌群如何相互作用及其在肝性脑病发病中的具体机制尚不明确，可能与法尼酯 X 受体(farnesoid X receptor，FXR)激活有关，仍需进一步探索。

2.3 脂多糖诱导炎症反应增强脂多糖是革兰阴性菌外膜上的关键成分，也是细菌内毒素的主要成分。脂多糖可与革兰阳性菌产生的脂磷壁酸结合，激活肝脏Toll样受体-4(Toll-like receptors4，TLR-4)，进一步触发核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)炎症信号通路，诱导炎性细胞因子IL-1β、IL-18的产生与释放[49]。研究发现，TLR-4通过脂多糖共受体CD14、MD-2激活肝星状细胞，导致肝纤维化，甚至肝硬化[50]。此外，大量脂多糖结合脑血管内皮细胞膜受体，包括TLR-2、TLR-4和CD14等，可增加血脑屏障通透性和神经炎症，破坏免疫功能，导致细菌代谢物迅速进入大脑，从而促进肝性脑病的发生[51-53]。李正民等[54]的实验结果显示，与对照组相比，给予腹腔注射脂多糖的大鼠表现出认知功能障碍、空间记忆能力下降的症状。Kahn等[55]研究发现，脂多糖可致小鼠大脑海马区淀粉样β蛋白沉积，影响认知功能，而体循环中脂多糖的累积会进一步破坏血脑屏障，有助于肝性脑病的形成。Banks等[56]利用体外血脑屏障模型和动物炎症模型，推测脂多糖诱导的血脑屏障破坏可能依赖于环氧酶(cyclooxygenase，COX)。也有研究认为，脂多糖激活的TLR-4可导致神经元凋亡[57]，这可能是诱发肝性脑病的关键。未来应深入探究降低血清脂多糖浓度或调控脂多糖-TLR-4轴对肝性脑病患者预后的影响，以明确其具体调控机制。

3 肠-肝轴与肝性脑病中医病因病机

3.1 肠肝失调是肝性脑病的始动环节中医古籍中虽未明确提出肠肝之间存在双向往返的轴通理论，但其具体关系已有散在论述。《灵枢·四时气》曰：“邪在小肠者，连睾系，属于脊，贯肝肺……熏肝[58]。”小肠邪气亢盛，循经脉上贯，可央及肝脏。肝病亦可出现腹满、腹大、下利等肠腑病症，如《吴鞠通医案》中所载“单腹胀，病起肝郁”“肝病不能宣通二便”[59]及《伤寒论》厥阴病主方“乌梅丸又主久利”[60]，再次佐证了肝病及肠、调肝治肠。《说文解字》载：“通，达也，本义是到达；通到[61]。”《周易·系辞上》：“往来不穷谓之通”[62]，与轴字本义“轮轴”类似。迄今为止，与肠-肝轴较为吻合的中医相关理论当属“脏腑别通”论，最早见于明代李梴的《医学入门·脏腑相通篇》：“肝与大肠相通，脾与小肠相通”“肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主”[63]。清代唐宗海在《中西汇通医经精义下卷·脏腑通治篇》中对此解释为：“肝内膈膜……厥阴肝木，又外绕行肛门。大肠传导，全赖肝疏泄之力，以理论，则为金木交合，以形论，则为血能润肠……以助其疏泄也”[64]，简要阐述了肝与大肠通过解剖位置及五行化生而相别通，但其言“厥阴肝经绕行肛门”尚有存疑。肠肝之间虽无经脉络属关系，亦无明显表里相连，但《灵枢·根结》曰：“太阳为开，阳明为阖，少阳为枢……太阴为开，厥阴为阖，少阴为枢。”杨维杰《董氏奇穴》云：“肝与大肠相通，由六经开阖枢理论推衍而来，实乃脏腑气化相通[65]”，独辟蹊径地从气机开阖角度阐释了足厥阴肝经和手阳明大肠经同属“阖”而相通。

肝为风木之脏，体阴用阳，喜调达，主疏泄，调气机，畅情志，泌胆汁，助运化。大肠在五行学说属金，同时为多气多血之阳明经而通于土气。兼具金土双重属性的大肠与肝生理上相通，共主饮食运化与气机调节；病理上相关，且具有双向性，皆受脑神支配。《伤寒论》曰：“阳明病……胃中燥，大便必硬，硬则谵语。”表解不彻，外邪入里化热，与肠胃燥热相合，滞坚成实，腑气闭塞，攻冲犯上，即可诱发精神症状。《医学衷中参西录·论肝病治法》所载：“举凡惊痫、癫狂、眩晕、脑充血诸证西人所谓脑气筋病者，皆与肝经有涉”[66]，揭示了肝病多损及脑络，从肝治脑实为良法。肠、肝功能失调，相互影响，负性循环，不仅引起消化道症状，湿热浊毒内闭日久，致虚、聚瘀、化火、生风，甚则上犯清窍，扰乱神明，出现狂躁不安、神昏谵语、循衣摸床、震颤不能自主等严重神志症状。

3.2 毒损脑络是肝性脑病的病理基础传统医学中并无关于“肝性脑病”病名的明确记载，根据患者不同病程的临床表现，可将肝性脑病归属于中医学“黄疸”“鼓胀”“郁冒”“癫狂”“谵妄”“肝厥”“神昏”等疾病范畴。肝性脑病是一个累及多系统、多脏腑的复杂疾病，病势不一，病程较长，反复发作。诸位医家对肝性脑病的病因病机看法亦不相同。有学者认为多种因素致肝气郁滞，脾失健运，水湿、痰浊、瘀血壅滞，化热为毒，上犯脑及心包，是肝性脑病的基本病机，治疗上主张“通腑开窍”和“通腑保肝”[67-68]。薛博瑜教授认为，“风火痰虚毒”是肝性脑病的主要病理因素，病机在于肝郁动风、热闭心包、痰蒙神窍、虚阳上扰和肠毒犯上，以疏肝养肝为本，随证治之[69]。常占杰教授根据肝肠相通理论，提出本病病位在大肠，涉及肝、脑，“浊毒内蕴”是核心病理因素，治疗以“涤肠泻毒”为法，兼以扶正[70]。钱英教授认为，肝性脑病是由感受湿热、疫毒之邪，或嗜酒、饮食不节所致，病机为邪毒、痰浊、瘀血扰乱神明，病位属肝和脑，与胃肠相关，临床善用“和血法”治疗轻微型肝性脑病[71]。

肝性脑病病因病机复杂，多有久伤肝病的基础，病理性质总属本虚标实，肝脾亏虚、肠肝失调为本，湿热、气滞、痰凝、血瘀、浊毒内扰等为标。浊毒顽固不化，缠绵难愈，既可单独致病，又寄藏诸邪之中共同起病。肠道菌群紊乱所致的各种内毒素即是浊毒，浊毒由劳欲体虚、酒食不节、情志内伤、疫毒感染等诱发产生。肠肝失调，浊毒内扰，损伤脑络是肝性脑病的基本病机。以往中医文献多研究浊毒对重型肝性脑病的影响，不利于及时扭转病势和早期预防。毒损脑络贯穿肝性脑病病程始终，罹患日久而肝愈虚，肝虚则毒侵，浊毒之邪可由外而入，也可由内邪化生，既为病理产物又是致病因素，循经上犯，损伤脑络，而出现一系列精神神志症状。肠肝失调作为肝性脑病发病的始动因素，是机体产生各种内毒素的基本条件。肝体用失司，肠泄浊失常，湿热火瘀痰虚内蕴化毒，毒损脑络，肝性脑病乃成。疾病初期，以湿热、阴虚证型多见，毒损不甚，主要表现为轻微认知障碍和性格行为变化，治疗重在调肝体养肝血，补益肝脾，佐以化瘀解毒(泄肠毒、利胆毒)、通络散结，改变脏腑内在环境，防微杜渐，使肝血充而功能复，浊毒内消，脑清神明。肝性脑病后期，肝脾肾衰败，五脏虚极，浊毒内盛，弥漫三焦，损滞脑络而出现神识昏蒙之危候，治疗当以中西医结合、急则救其标为原则，扶正祛浊解毒并施，予中药煎剂保留灌肠通腑开窍，中病即止，养肝为要，及行补益正气之品，兼以静脉输注血浆、蛋白等增加机体营养，以利驱邪外出。

4 小结

肝性脑病是失代偿期肝硬化最严重的并发症，该病致死率较高，严重影响了患者的生活质量。基于肠-肝轴探讨肝性脑病的发病机制以有效预防其反复发作，延长患者生命预期，体现了中医治未病理论体系中“已病防变”的思想。肝性脑病的病性为本虚标实，病理因素包括湿热、气滞、痰凝、血瘀、浊毒等。基本病理变化总属肠肝失调，浊毒内扰，损伤脑络。其中，肠肝失调是始动环节，毒损脑络为核心病机，与现代医学各种病理因素所致肝功能损伤，胆汁酸合成减少，肠道菌群代谢紊乱，释放脂多糖等内毒素通过门静脉进入体循环，导致脑组织中的星形胶质细胞和神经元功能发生障碍相吻合。肝性脑病的具体治疗应结合西医病程分期，分阶段论治，以解毒祛浊为基本治则，养肝扶正乃治疗大法。尤其重视疾病早期干预，充分发挥中医辨证特色，审证求因，养肝血、活肝瘀、通肠腑、散瘀结、补肝脾，五法并用，以截毒损之渐，畅通脑络，逆转病势，阻止病情进一步发展。肝性脑病的发病机制迄今尚未明确，肠道菌群已成为近年来的研究热点，已有实验显示，粪菌移植能安全有效地预防肝性脑病复发，但仍缺乏大样本的临床试验数据，且患者心理接受度不高。未来的研究可结合宏基因、微生物学等进一步挖掘，明确具体何种属的肠道菌群对诱发肝性脑病具有核心作用，研发针对性的益生菌，以拮抗致病菌属，有力地减少肝病患者肝性脑病的发生。同时，应根据肝性脑病的临床症状与分期，制定全面统一的中医证候分型标准，及早施治，规范处方遣药，改善患者预后。