白血病骨髓抑制期血浆凝血因子XIII与出血事件的相关性

张永升，张婧，张腊

（大连市金州区第一人民医院检验科，辽宁 大连 116100）

白血病是临床上常见的疾病类型，白血病患者一般需接受化疗，但化疗后骨髓抑制期是白血病患者发生出血事件的关键时期。相关临床研究显示，骨髓抑制期发生出血的风险是其他时期的3倍以上[1-2]。有研究认为，白血病患者化疗期间血小板减少是导致其发生出血的重要因素，当患者血小板计数处于较高的范围内时患者一般出血症状，而当患者的血小板计数水平处于较低水平时则会出现严重出血的情况，因此，当白血病患者接受化疗时处于骨髓抑制期时出现出血可能会受到其他因素的影响[3-4]。基于此，本研究旨在探讨血浆凝血因子XIII在白血病化疗患者化疗骨髓抑制期时与出血事件的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018年5月到2020年5月本院收治的146例白血病患者作为研究对象，根据患者骨髓抑制期是否出现出血事件分为出血组（n=88）和未出血组（n=58）。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。纳入标准：①处于骨髓抑制期；②患者入院后均抽取血液检测血浆凝血因子XIII指标；③病程≥3个月，出院后愿意接受随访。排除标准：①肝、肾功能异常或先天性心脏病等心脑血管疾病；②有家族血栓史；③研究前14 d内接受过抗血小板药物或抗凝药物治疗。

1.2 方法血浆凝血因子XIII检测方法：采集患者外周静脉血3 ml，使用枸缘酸钠抗凝剂进行抗凝，3 000 r/min离心15 min，血液样本血小板及细胞成分充分沉淀后留取上层血小板血浆，使用酶联免疫吸附法检测血浆凝血因子XIII指标数值，试剂盒购于北京江莱生物技术有限公司，检测过程按照检测试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标比较两组临床资料、血浆凝血因子XIII比较，于患者入院次日收集临床资料，包括性别、年龄、病程及血小板计数≤20×109/L、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长、医院感染、基础疾病占比，所有指标均由2名具有丰富临床经验的医师进行统计分析，每个指标检测3次，取平均值。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，采用多因素非条件Logistic回归分析影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的单因素分析单因素分析，两组性别、年龄、病程及基础疾病占比比较差异无统计学意义；两组APTT延长、PT延长、血小板计数≤20×109/L和医院感染占比及血浆凝血因子XIII比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 影响白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的单因素分析Table 1 Univariate analysis of bleeding in patients with leukemia chemotherapy during myelosuppression phase

2.2 影响白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的多因素Logistic回归分析建立非条件Logistic回归模型，以研究资料为样本，以白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血情况为应变量，赋值1=出血，0=未出血。将表1中P＜0.01因素为自变量，各变量赋值，见表2。采用逐步后退法，进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。多因素Logistic回归分析血浆凝血因子XIII和血小板计数≤20×109/L是影响白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的保护因素（OR＜1，P＜0.05），APTT延长则是危险因素（OR＞1，P＜0.05），见表3。

表2 自变量赋值表Table 2 Assignment table of independent variables

表3 影响白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of bleeding in patients with leukemia chemotherapy during myelosuppression period

3 讨论

急性白血病是一组异质性很强的恶性肿瘤，化疗是其主要的治疗方法，而化疗的主要不良反应是骨髓抑制。在骨髓抑制期出血症状仍然是急性白血病患者面临的主要问题之一。引起出血的原因可能为有年龄、感染、血小板、凝血因子异常及纤溶亢进等。目前认为化疗后骨髓抑制的患者主要因血小板减低出现不同程度的出血症状，严重者可能发生致命性出血，是巩固治疗阶段的急性白血病患者发生治疗相关死亡的主要原因之一[5]。凝血功能异常在急性白血病尤其是急性早幼粒细胞白血病患者出血事件中起重要作用[6-7]，因此，本组病例不包括急性早幼粒细胞白血病患者。血浆凝血因子XIII是一种转谷氨酰胺酶，在机体中主要由骨髓中的吞食细胞、血小板等细胞产生，在增加机体血凝块强度及促进纤维蛋白单体交联方面具有重要的意义[8-9]。临床上也将血浆凝血因子XIII作为抗纤溶的主要手段。当人体缺乏血浆凝血因子XIII时机体中的纤维蛋白会出现交联障碍，从而降低血栓稳定性及结构强度，导致机体中血凝块的抗纤溶作用显著下降，患者出现特征性的迟发性出血临床症状[10-11]，患者康复速度及临床疗效明显下降。

本研究结果显示，两组APTT延长、PT延长、血浆凝血因子XIII、血小板计数≤20×109/L及医院感染占比比较差异有统计学意义（P＜0.05）。分析原因为，骨髓抑制期间机体中的活性单位合成不足。有研究显示，血浆凝血因子XIII与非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病等疾病的出血密切相关[13]，提示血浆凝血因子XIII与多种肿瘤出血具有重要关系。多因素Logistic回归分析结果显示，血浆凝血因子XIII和血小板计数≤20×109/L是影响白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的保护因素（P＜0.05）。分析原因为，凝血功能在白血病特别是急性早幼粒细胞白血病患者出血事件中有密切的相关性，其中血管损伤、血液异常、血流缓慢是导致白血病化疗患者出现出血的重要因素，凝血因子发生突变后激肽释放酶原大量缺乏，导致机体的纤溶系统功能及抗凝功能有一定程度的降低，并且会导致患者出现血栓，严重影响患者的治疗效果和康复效果[13-14]。

综上所述，白血病化疗患者骨髓抑制期血浆凝血因子XIII指标有所降低，且出血后血浆凝血因子XIII水平下降，其是导致白血病化疗患者骨髓抑制期发生出血的危险因素。