下肢深静脉血栓形成治疗前D-二聚体水平测定对血栓后综合征发生的预测作用分析

李才营， 张 裕， 赵英海， 车 星， 王宏刚， 戴 翔

下肢深静脉血栓后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS)主要表现为下肢浅静脉曲张、水肿、皮脂硬化，甚至溃疡形成，是下肢深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)常见的并发症，严重降低患者生活质量[1-2]。目前，临床尚无诊断PTS的统一标准，主要依据患者的临床表现进行诊断，因此，不同文献报道的发病率相差较大。无效抗凝和DVT病史等被认为是PTS发生的独立危险因素[3-4]。D-二聚体是纤维蛋白降解产物，能够反映患者机体纤溶亢进或者高凝状态[5-6]。李勇辉等[7]的研究显示，D-二聚体对导管接触性溶栓治疗亚急性期下肢DVT的效果具有较好的预测作用。但D-二聚体对于PTS的预测作用尚鲜见报道，本文就此展开研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月至2020年12月南京医科大学附属泰州市人民医院血管外科收治的262例下肢DVT患者的临床资料，均在出院后完成1年随访。其中男127例，女135例，年龄(56.3±10.43)岁，体质量指数(body mass index，BMI)(24.6±4.30)kg/m2，DVT病程(9.80±5.36)d。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)初治下肢DVT患者；(2)年龄18～70岁；(3)经过规范的溶栓治疗和抗凝治疗。排除标准：(1)有DVT病史；(2)合并血液系统疾病；(3)失访病例；(4)随访期间发生死亡。

1.3DVT治疗方法 根据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[8]，予下肢DVT患者皮下注射100 IU/kg的低分子肝素(河北常山生化药业股份有限公司)抗凝，12 h/次。对于急性髂股静脉血栓患者，采用100万U/d的尿激酶(南京南大药业有限责任公司)进行下肢静脉置管溶栓，维持3～5 d；或应用经皮机械血栓清除术进行治疗。对于合并髂静脉闭塞或狭窄患者，行机械性一期吸栓治疗，或二期行髂静脉球囊扩张和支架植入(狭窄超过50%)对髂静脉进行腔内成形术。对于下肢水肿患者给予口服迈之灵(德国礼达大药厂)，0.3 g/次，2次/d，并抬高患肢，疗程视肿胀消退情况而定，一般为20 d。患者出院后穿弹力袜并继续口服利伐沙班(拜耳医药保健有限公司)，15 mg/次，2次/d，疗程为3周；后改为20 mg/次，1次/d，维持抗凝治疗12周以上。

1.4资料收集 通过医院电子病历系统收集患者的性别、年龄、BMI、手术史、外伤史(为可能引起血管损伤或血液高凝状态的外伤)、血栓位置、合并疾病以及随访情况等资料。收集患者规范治疗前的D-二聚体检测结果，采用ACL AcuStar化学发光仪(Instrumentation-Laboratory，美国)进行检测。

1.5随访方法 主要通过门诊和电话方式进行随访，随访间隔为1～2个月。以Villalta评分表[9]评估患者出院后1年的PTS发生情况：0～4分，无PTS；5～14分，轻度PTS；伴有溃疡或15～33分，重度PTS。

2 结果

2.1PTS组与非PTS组临床资料比较 262例下肢DVT患者中有75例在出院后1年内发生PTS，发病率为28.63%。与非PTS组相比，PTS组BMI、治疗前D-二聚体水平更高，下肢DVT病程≥14 d、合并静脉曲张和髂股静脉血栓的人数比例更大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PTS组与非PTS组临床资料比较

2.2治疗前D-二聚体水平预测下肢DVT患者发生PTS的效能分析结果 ROC曲线分析结果显示，治疗前D-二聚体水平可有效预测下肢DVT患者发生PTS，曲线下面积为0.830(95%CI：0.769～0.888；P=0.000)，截断值为3.645 mg/L，其灵敏度为58.67%，特异度为93.05%。见图1。

图1 下肢DVT患者治疗前D-二聚体水平预测PTS发生的ROC曲线图

2.3影响下肢DVT患者发生PTS的多因素logistic回归分析结果 以PTS发生情况为因变量(有=1，无=0)，将上述有统计学意义的指标作为自变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示，BMI≥24 kg/m2、髂股静脉血栓以及治疗前D-二聚体水平≥3.645 mg/L是下肢DVT患者发生PTS的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响下肢DVT患者发生PTS的多因素logistic回归分析结果

2.4D-二聚体水平与下肢DVT患者临床特征的关联性分析结果 与治疗前D-二聚体<3.645 mg/L者相比，D-二聚体≥3.645 mg/L者的BMI水平更高，下肢DVT病程≥14 d、合并静脉曲张和髂股静脉血栓的人数比例更大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 D-二聚体水平与下肢DVT患者临床特征的关联性分析结果

3 讨论

3.1在经过正规的抗凝等治疗后，下肢DVT患者的PTS发生率依然高达16%～60%，且目前尚无特效的治疗方法，患者生活质量不理想[4，10]。因此，探索影响下肢DVT患者发生PTS的影响因素，对早期干预、提高患者生活质量具有重要意义。近年来，国内外研究发现下肢水肿、肾功能不全、进展期肿瘤、凝血因子VIII活性、炎症水平等因素与PTS发生具有关联性[11-13]。本研究结果显示，BMI≥24 kg/m2、D-二聚体≥3.645 mg/L、有髂股静脉血栓是下肢DVT患者发生PTS的独立危险因素。

3.2肥胖是心血管疾病的重要诱因，且会加快疾病进展。Makris和Pavord[10]发现，BMI每增加1 kg/m2便会使Villalta评分增加0.14～0.16分。Rabinovich等[14]研究也发现，与对照组相比，BMI≥30 kg/m2组的PTS发生率增加了2倍。本研究也发现BMI≥24 kg/m2是下肢DVT患者发生PTS的独立危险因素，与之结果相似，其差异可能与欧美患者的体型相对于亚洲人偏胖有关。两指标的关联机制可能与下肢静脉压力因体重增加而增大，引起静脉反流[2，12，14]。此外，超重患者的肌肉泵功能因缺少锻炼而明显减弱，进一步导致下肢静脉压力增大，引起PTS的发生。提示控制BMI的水平可有效降低PTS的发生风险，对术后患肢予以积极的康复训练和饮食指导有助于预防PTS的发生。

3.3Machin等[15]发现中央型DVT患者的PTS发生率达50%左右，周围型DVT患者的PTS发生率也在40%左右。本研究结果显示中央型的髂股静脉血栓是PTS发生的独立危险因素，与之结果相似。中央型DVT患者PTS发生率高可能与DVT后出现血栓吸收缓慢、机化和再通等密切相关。另外，髂股静脉位置较高，此部位的血栓会影响股深静脉的开口，引起下肢静脉血液回流严重受阻[16]。Li等[4]研究发现，在下肢静脉血栓机化过程中产生的炎症因子会影响髂静脉瓣膜的瓣叶结构和功能，进一步加重PTS。另外，刘辉等[17]发现，应用导管接触性溶栓联合髂股静脉支架植入治疗Cockett综合征合并急性DVT患者更利于清除血栓，降低复发率，同时给予积极的抗炎治疗，能够减低炎症反应和血栓风险，降低术后PTS发生率。

3.4D-二聚体是血液中纤维蛋白经过活化和水解产生的纤维蛋白降解产物，当机体出现继发性纤溶亢进和高凝状态时则会出现D-二聚体水平升高。有研究表明，D-二聚体水平能够预测DVT的治疗效果，且与PTS的发生具有关联性[18]。本研究也发现，治疗前D-二聚体可预测DVT患者发生PTS，且治疗前D-二聚体≥3.645 mg/L是DVT患者发生PTS的独立危险因素。另外，有研究发现，DVT患者接受有效的抗凝治疗后会降低PTS的发生率，而延迟抗凝治疗患者的PTS发生率会增加[7]。因此，对于治疗前D-二聚体水平升高的患者，需要积极规范的治疗并密切随访，及时采用有效干预以减低PTS的发生率，提高患者生活质量。

综上所述，治疗前D-二聚体≥3.645 mg/L是下肢DVT患者发生PTS的独立危险因素，有助于早期识别PTS高风险患者以接受更规范的治疗并密切随访。但本研究为单中心回顾性研究，结论有待多中心随机对照试验加以验证。