宫颈癌患者血液炎性标志物水平变化及其临床意义

刘子瑜， 熊春秋， 黄飞凤， 黄 宁

宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，高危人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是宫颈癌的主要危险因素[1]。对于早期宫颈癌，患者接受根治性子宫切除术、盆腔淋巴结切除术和放射治疗的生存预后相近[2]；而对于局部晚期宫颈癌，放化疗是主要的治疗手段[3]。早期宫颈癌的5年生存率显著优于晚期宫颈癌，因此宫颈癌的早期诊断具有重要意义。随着宫颈癌筛查的普及和抗HPV疫苗的广泛使用，发达国家的宫颈癌发病率已逐渐下降[4]。然而，由于我国人口众多、抗HPV疫苗应用较晚等原因，我国宫颈癌的发病率仍较高，且年轻患者比例偏高。因此，寻找可靠的诊断指标已成为宫颈癌临床诊断的一个热点。血液学指标具有较好的可重复性和可推广性。本研究旨在探讨宫颈癌患者血液炎性标志物水平变化及其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2017年1月至2020年12月广西壮族自治区妇幼保健院收治的94例宫颈癌患者(宫颈癌组)的临床资料。临床分期及术后病理分期参考国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2018年版的分期方案[5]。病例纳入标准：(1)经病理检查确诊为Ⅰ～ⅡA期的宫颈癌患者；(2)K氏评分>80分；(3)血液学检查资料完整；(4)接受根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术。排除标准：(1)治疗前发现远处转移；(2)合并出血性疾病等影响治疗效果的全身性疾病；(3)治疗依从性不佳。另选择同期来我院接受检查的94名健康体检者作为对照组。

1.2资料收集方法 通过医院电子病历系统收集研究对象的一般人口学资料、血液学炎性指标检查资料及病理学资料等。

1.2.1 血液学炎性指标 包括C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白蛋白(albumin，ALB)(由迈瑞BC6900血细胞分析仪检测)；中性粒细胞(neutrophil，NEUT)、淋巴细胞(lymphocyte，LY)、血小板(platelet，PLT)、白细胞(white blood cell，WBC)(由罗氏P800全自动生化分析仪检测)。C-反应蛋白与白蛋白比值(C-reactive protein to albumin ratio，CAR)=CRP/ALB；中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)=NEUT/LY；血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)=PLT/LY。预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)=ALB(g/L)+5×LY。以上生化指标检测血液标本均抽取于患者术前1周内。

1.2.2 病理学指标 对术中将切除的标本进行大体观察，用标尺测量肿瘤直径。肿瘤组织标本切片行HE染色及免疫组织化学染色。

2 结果

2.1宫颈癌组与对照组临床特征比较 宫颈癌组术前临床分期：Ⅰ期90例，Ⅱ期4例；术后病理分期：Ⅰ期75例， Ⅱ 期0例， Ⅲ 期19例，其中 Ⅰ A～ Ⅰ B2期63例，ⅠB3～ⅢC2期31例。P16阳性率为96.8%(91/94)。鳞癌74例，腺癌20例。肿瘤直径<4 cm者70例，≥4 cm者24例。与对照组相比，宫颈癌组的ALB、PNI水平更低，CAR、NLR和PLR水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 宫颈癌组与对照组临床特征比较

2.2PLR、NLR、CAR与PNI的相关性分析结果 将所有研究对象的指标参数纳入进行Pearson相关分析，结果显示，PLR与NLR呈正相关(P<0.05)，PNI与PLR和NLR呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 PLR、NLR、CAR与PNI的相关性分析结果

2.3腺癌组与鳞癌组临床特征比较 腺癌组PLR水平高于鳞癌组，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 腺癌组与鳞癌组临床特征比较

2.4肿瘤直径<4 cm组与≥4 cm组临床特征比较 与肿瘤直径<4 cm组相比，≥4 cm组PLT水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 肿瘤直径<4 cm组与≥4 cm组临床特征比较

2.5ⅠA～ⅠB2期组与ⅠB3～ⅢC2期组临床特征比较 与ⅠA～ⅠB2期组相比，ⅠB3～ⅢC2期组的PLR、PLT水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 ⅠA～ⅠB2期组和ⅠB3～ⅢC2期组临床特征比较

3 讨论

3.1宫颈癌属于妇科最常见的恶性疾病[6]，而宫颈癌的发生、发展过程，是由正常宫颈逐渐演变为宫颈癌前病变，再在高危型HPV的持续感染下，逐渐转变为宫颈癌。本研究结果也显示，宫颈癌患者的P16阳性率高达96.8%，提示HPV感染是促进宫颈癌发生的危险因素。病毒感染往往导致血液系统中的炎性细胞发生改变[7]。慢性炎症是恶性肿瘤的生物学特征之一。由于恶性肿瘤激活了全身免疫反应，故在肿瘤细胞周围可检测到炎性细胞[8]，提示血液炎性细胞可作为恶性肿瘤诊断的标志物之一。

3.2Domenici等[9]发现，高水平的PLR与宫颈癌患者的不良预后有关。本研究也得出类似的结论。与对照组相比，宫颈癌患者的PLR、NLR显著增高。PLR增高可能源于PLT的升高和(或)LY减少。有实验证实肿瘤细胞可促使PLT聚集增多，并释放支持肿瘤生长的营养生长因子，促进肿瘤发生转移[10]。本研究也发现，肿瘤体积大的患者其PLT水平更高。肿瘤内的LY可攻击肿瘤细胞，然而其也可通过释放细胞因子影响LY的数量和功能[11]。本研究发现宫颈癌组PLT水平高于对照组，而LY水平低于对照组。有研究发现，PLR与胶质瘤病理分级存在关联性[12]。在本研究中，恶性程度更高、预后较差的宫颈腺癌PLR水平显著高于鳞癌，提示PLR变化可反映恶性肿瘤的发生、发展过程。

3.3不少研究发现NLR与多种类型实体瘤的不良预后有关[13]，本研究结果也显示其在宫颈癌患者的水平较对照组更高，而Pearson相关分析也显示其与PLR呈正相关，这与Lee和Seol[14]的研究结果类似。本研究结果还显示NEUT和PLR水平有随肿瘤直径增大而增高的趋势，分析其可能机制为：(1)WBC可通过产生促血管生成趋化因子和血管内皮生长因子促进癌细胞增殖、血管化和转移[15-16]；(2)肿瘤相关的WBC可促进细胞外基质结构的重塑，肿瘤细胞容易脱落并发生播散[17]；(3)肿瘤相关的WBC增高，导致肿瘤细胞容易向周围浸润，使肿瘤体积增大[18]。

3.4CRP是一种在肝脏中合成的急性时相反应蛋白，其与炎症和感染相关[19]。相反，ALB是一种负性急性期炎性蛋白，当机体处于炎症状态时，ALB合成减少，消耗增加[20]。目前关于CRP与HPV的关联性研究较少，在口咽癌的研究中发现，HPV阳性组的CRP水平高于阴性组，提示HPV感染可能导致CRP水平变化[21]。此外，肿瘤坏死也可引起CRP水平升高，并为远处转移灶的建立和生长提供有利的环境[22]。中晚期恶性肿瘤患者常出现营养不良的情况，本研究也发现，宫颈癌患者的ALB水平显著低于对照组。Yang等[23]的研究发现ALB水平与癌症风险呈负相关。由于全身炎症反应和营养状况是两个重要的致癌因素，因此通常联合两者对患者的预后进行评估。目前，有研究发现CAR在肝癌、食管癌等恶性肿瘤患者的预后评估效能上优于单独的炎症指标[24-25]，在宫颈癌研究中也得出类似的结果[26]。Araki等[27]的研究认为，CAR的变化间接反映了肿瘤发生、发展时微环境中炎症动力学的改变情况。但是，本研究仅发现宫颈癌组的CAR水平高于对照组，并未发现其与病理分期、病理类型及肿瘤大小有关，这可能与本研究纳入病例较少有关。

综上所述，NLR和PLR在宫颈癌患者中表达水平较高，可能有助于宫颈癌的鉴别诊断，而PLR水平对评估宫颈癌临床分期具有一定的指导意义。本课题组的后期研究需增加病例数，并联合多个指标分析血液学炎性指标对宫颈癌的诊断效能，并探讨及其可能的机制。