基于数据挖掘中医药治疗原发性肝癌的用药规律研究

张 强，王志飞，谢雁鸣，邵明义

(1中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科，河南 郑州 450000)

原发性肝癌是指原发于肝细胞和胆管细胞的恶性肿瘤，包括肝细胞癌及肝内胆管细胞癌。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国肝癌发病人数37.0万例，在全部恶性肿瘤中排名第四位，死亡人数在全部恶性肿瘤中排名第二位[1]。目前肝癌的西医治疗手段存在一定的局限性，不适用于长期持续治疗。中医中药在防治原发性肝癌方面具有独特优势，能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高患者的生活质量[2]。现代文献数据库中报道了海量而有价值的中医药治疗原发性肝癌的个人医案，但这些案例大多是非结构化、零星散乱、不规范的，中药应用特点及配伍规律难以体现，无法直接为临床用药提供指导。

肺心病在临床中是老年患者发病率较高的一类心脏疾病,老年患者出现肺心病后,在失代偿期会合并呼吸衰竭症状,临床中我们对患者的病因进行分析,认为和患者的呼吸道感染以及氧流量控制不当有关,呼吸道的痰液没有及时排出,镇静剂使用不当等均会引起患者的发病[1]。这类患者临床中接受有效的护理和干预措施能够让患者的临床治疗效果获得提升,此次我院就这类患者的护理情况进行分析,有以下报道。

地球上怕冷的植物有很多，但植物界也有不少勇士。它们不仅不怕北极的极寒天气，而且还在极地生活得有滋有味，比如苔藓和地衣。

数据挖掘是从大量的、复杂的、不规则的、随机模糊的数据中获取隐含的、有潜在价值和知识的过程[3]。目前，数据挖掘在中医药领域的研究日趋完善，能为中医药独特而复杂的数据作出客观分析[4-5]。基于此，本研究将利用复杂网络分析方法，挖掘现代文献医案中中医药治疗肝癌的用药规律，为拓展临床治疗原发性肝癌的组方用药和新药研发提供理论参考依据，也为临床医师的辨证处方用药提供借鉴。

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1.2.3 统计学分析 病案中一般资料及病、证、法、方、药使用情况采用Excel 2007频数统计分析。中药复杂网络分析利用周雪忠教授团队开发的软件Liquorice[6]分析核心药物及药物配伍关系。运用多层核心网络分析，抽取核心中药配伍网络，挖掘用药变化，总结其用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料

1.2.2 数据规范处理 中药标准药名的规范依据卫生部“十二五”规划教材(第2版)陈蔚文主编的《中药学》以及中医宝典《中药大辞典》在线资料为参照，在确保中药数据准确性的前提下，将录入的所有中药的药名、别名等统一为标准药名。

上述检索式通过知网检索出908条结果，万方检索出625条结果，维普检索出265条结果，中国生物医学文献服务系统检索出171条结果，PubMed检索出417条结果。将其导入NoteFirst 5.0后，阅读所有研究的题目和摘要，删除明显不符合纳入标准的文献，通过阅读全文对任何一项可能相关的研究进行筛查，分析重复发表的文献，整合后最终纳入136篇文献，整理后医案共有163份。

1.2 方法

利用处方的药物配伍存在的无尺度网络现象，搭建复杂网络图，图中每一个节点代表一味中药，连接每两个节点的边代表该药对在处方中的配伍使用。节点密集程度一定程度上可代表其聚类程度，节点越密集代表该药物临床使用频率越高。在一定程度上，连接节点的边的权重代表了两药物配伍使用的强度，权重越大代表该药对临床使用频率越高。

电子计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学、PubMed数据库中收录的已公开发表的中医药治疗原发性肝癌的个人医案文献。中文数据库以“肝癌”“原发性肝癌”“中医”“中药”“医案”“验案”“病案”“病例”为主题词，英文数据库以“hepatocellular carcinoma”“primary liver cancer”“traditional Chinese medicine”“case report”“medical records”为主题词，检索时间从各数据库建库开始至2019年。

信息系统运行维护任务圆满完成。加强部通信、计算机网络系统和重要应用系统、部网站的运维工作；完成本地会议244次、异地41次，约12万人次参会，视频会议成为常态，大大提高工作效率，降低行政成本；水利部网站全年访问浏览2 874万人次，获得政府网站精品栏目奖。

2 结果

纳入标准：文献中个人医案信息完整，包括一般情况、四诊信息、中医诊断、辨证分型、治法、处方、药物组成(包含具体剂量)。西医诊断标准符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[6]。排除标准：①诊断不规范或错误的医案；②医案中以辨治肝癌术后综合征(如发热、腹泻、感染、呕吐等)为主；③医案中就诊次数过多(≥10次)且药物变化描述及疗效不明确。

2.1 一般资料

2.1.1 患者的性别与年龄 共纳入163例患者，有2例患者未描述性别，其中男136例，女25例，男女比例约为5∶1，年龄30～91(平均58.7)岁。以10岁为年龄节段，肝癌患者发病年龄中50～59岁、60～69岁年龄段人数较多，占比63.64%；其次为40～49岁、70～79岁年龄段，占比27.61%；而青年人和高龄老人较少,占比8.75%。

2.1.2 医案发表年代及诊次占比 医案年份总体分布在1988—2018年，共计录入163则医案，524诊次。1988—1999年共6项，11则医案，11诊次，占2.10%；2000—2009年共34项，43则医案，69诊次，占13.17%；2010—2018年共96项，109则医案，444诊次，占84.73%。

2.2 肝癌的病、证、法、方、药

2.2.1 疑似肝癌的中医病名分布 共10种古代病名，按照频次排列依次是：肝积(14次)、积聚(5次)、臌胀(同鼓胀)(5次)、症积(3次)、癥积(2次)、黄疸(2次)、肝岩(1次)、癥瘕(1次)、啯积(1次)、啯瘕(1次)。

本研究共163例患者，其中男性发病人数多于女性，比例约为5∶1，发病年龄在50～59岁、60～69岁阶段较多，由此可见，中老年男性是肝癌好发人群，可能与嗜好烟酒、饮食失节、脏腑功能减退、精神压力过大等因素密切相关[9-10]。医案总体分布中随着年份增加，疾病诊次也在增多，一定程度上反映了肝癌临床治疗的复杂性。

表1 频次≥10的治疗肝癌的中医证型

2.2.3 肝癌治法分布 原发性肝癌的病因病机较为复杂、用语多变和组合多样的问题，使得治法难以统一化。其处理方法是将原始治法的复合词拆分为对应病因病机的单个治疗法则，如行气解毒，拆分为行气和解毒；健脾祛湿拆分为健脾和祛湿；后将拆分的词语进行语义归类，如祛瘀、活血统一归为活血法，清肝、泻肝统一归为清热法(表2)。

表2 肝癌治法频次占比分布表

2.2.4 肝癌方剂分布 累计处方307 副，共计方剂30首(表3)，按照“十二五”普通高等教育本科国家规范教材第9版李冀主编的《方剂学》下项方剂种类分类。

表3 肝癌方剂频次分类表

2.2.5 肝癌的常用中药分析 共涉及中药312味，累计频次5 210次。为便于分析，仅纳入频次≥55的中药(表4)。

表4 频次≥55的治疗肝癌的常用药物

2.3 中药复杂网络分析

1.2.1 建立数据库 逐个阅读数据库中文献篇名和摘要，将初次筛选出的可能符合的文献导入NoteFirst 5.0文献管理软件中，通过文献去重后，进行原文阅读和对比分析，将符合标准的医案数据录入Excel 2007中，设立患者一般情况、诊次编号、症状、病名、证型、治法、方剂、中药组成条目，构建数据库。

将312味中药进行节点间关联，进行多层次子网络分析，选择Algorithms networks、Layer num 3、Degree coefficient 1.5得到网络的第1层是核心药物子网，一般解释为共性的核心处方(图1)；第2层解释为主要药物配伍(图2)；第3层解释为次要药物配伍(图3)。这种算法可以将核心的中药配伍网络及其相应的多层次子网络从复杂网络中自动分析抽取出来，从而实现进一步挖掘治疗原发性肝癌临床随证加减用药的变化规律。

3 讨论

肝癌是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病，临床诊治困难且疗效有限，多强调综合治疗、个体化治疗[7-8]。中医药治疗肝癌具有毒副作用小、疗效确切、增效减毒、多靶点、多通道等治疗优势，但临床辨证论治、配伍用药、组方灵活等较为复杂，难以宏观把握其用药规律性。本研究通过数据挖掘的方法分析中药辨证治疗肝癌的用药规律，以期为临床用药配伍提供参考。

定语从句是英语学习中的重要语言知识点，也是高中英语教学中的难点，学生花费大量时间学习定语从句的语法规则，但是学习效果不佳，学生还是不能准确灵活地运用定语从句，这应该与教师讲授定语从句的方式有关。

3.1 肝癌好发于中老年男性，其诊疗逐渐复杂

2.2.2 肝癌证型分布 目前肝癌的证型尚无统一标准，为提高辨证论治水平、规范证候标准，参照卫生部药政局颁布的《新药(中药)治疗原发性肝癌临床研究指导原则》对肝癌复合证候、单证候进行分析。统计后共27种证型，259频次(表1)。

（s1'2，s2'2，s3'2，s4'2）=（47.340，51.418，49.996，52.607）

3.2 肝癌病机以脾虚为主，湿、热、毒、瘀杂合致病

中医学中无“肝癌”病名，但从医案中的肝积、臌胀、积聚等病名不难看出，较符合现代肝癌临床症状和并发症的特征[11]。在中医证型中肝郁脾虚、肝气郁结、脾胃虚弱、湿热蕴结、气滞血瘀较为常见，病理因素大致可分为虚、湿、热、毒、瘀。在治则治法中，临床多以益气、行气、活血、解毒、清热、散结等为主，随症调整，可以看出各医家治疗肝癌以“脾虚”为主要病机，以健脾益气为治疗本病的核心基础[12]。在《医学入门》中也提出“五积六聚皆属于脾”。方剂中，大多数为自拟方，体现了不同专家对肝癌的辨证治疗各有特色和见解，长期实践形成疾病专方验方。

对检查结果应用统计学软件(SPSS21.0)进行数据分析,以α=0.05作为检验标准,计数资料的统计方法采用χ2检验,研究结果使用(%)表示,P<0.05,差异有统计学意义。

3.3 肝癌治疗遣药以健脾为主，兼以清热、解毒、活血、散结

在用药特点上，中药治疗原发性肝癌，使用频次较多的是白术、茯苓、白花蛇舌草、鳖甲、甘草、白芍、半枝莲、黄芪、柴胡，说明这几味药是善治肝癌的核心药物。按功效划分，分别为补脾益气、清热解毒、滋阴散结、疏肝理气。《医学心悟》中云“虚人患积者，必先补其虚，理其脾……用药攻其积，斯为善治”。临床试验表明，采用扶正解毒通络方(黄芪、白术、茯苓、白花蛇舌草、鳖甲、甘草、半枝莲等)联合射频消融术可有效改善原发性肝癌患者临床症状和体征，能够增强机体免疫力，抑制肿瘤转移，改善患者生活质量[13-14]，验证了这些核心中药对原发性肝癌患者具有确切的治疗效果。

3.4 辨证论治，随症加减，灵活用药

通过分层子网络(图1)的药物特点，根据不同证型的临床症状分析可知，肝癌木克脾土，脾失健运，气机受阻，继而出现嗳气痞闷、呕逆纳少、腹胀等属脾胃虚弱型，可伍入山药、太子参、麦芽、六神曲、山楂、鸡内金健脾消食、行气开胃。《金匮要略》中言“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝癌胁下胀痛刺痛，身目发黄、口干口苦、心烦易怒等属湿热蕴结型，可伍入茵陈、泽泻、薏苡仁清热利湿；胁下隐痛不休，腹部胀大、头晕目眩、五心烦热、腰膝酸软等属肝肾阴虚型，可伍入枸杞子、鳖甲、柴胡、芍药滋阴柔肝；胁下痞块，质硬拒按，胁痛引背等属气滞血瘀证，可伍入八月札、郁金、赤芍、当归、丹参、莪术理气活血。

肝癌在发病和进展过程中常会有伴随症状，临床用药时要结合患者的临床表现加减运用。根据分层配伍子网络(图2～3)药物分析可知：肝癌初期[15]，伴有脘腹痞满、纳差、便干者，可选用谷芽、大黄、枳实、枳壳、厚朴行气导滞；伴有疼痛明显者，可选用川楝子、青皮、延胡索理气止痛，虎杖、牛膝活血定痛，乳香、没药活血止痛；伴有咳喘不利、面部浮肿者，可选用桑白皮、葶苈子宣肺利水；伴有烦热口苦、小便赤涩者，可选用黄芩、栀子、漏芦清热除烦。肝癌中晚期[16-17]，肝脾肾脏腑功能进一步减退，可出现阴阳两虚等症状。临床伴有腹大坚满、青筋暴露、身黄目黄、肢体浮肿者，可选用大腹皮、猪苓、垂盆草、金钱草利水化瘀；伴有小便短少、肢冷怯寒、面白者，可选用淫羊藿、白茅根、车前子温阳利水；伴有耳鸣、失眠、面赤者，可选用牡蛎、夏枯草平抑肝阳。伴有潮热盗汗、烦躁口渴者，可选用五味子、麦冬、生地黄、北沙参、石斛；伴有心烦、失眠者，可选用猫人参、藤梨根、酸枣仁清热除烦、宁心安神；伴有鼻衄齿衄、呕血便血者，可选用仙鹤草、女贞子、旱莲草、山茱萸、牡丹皮；伴有积块坚硬不移、形体消瘦、面色晦暗黧黑者，可选用土鳖虫、鸡血藤、蜈蚣、三七、穿山甲、石见穿、桃仁、红花。

综上所述，本文运用复杂网络分析的方法进行数据挖掘，量化了原发性肝癌常用药物和药对，将其用药规律以具体药物和药物组合的形式呈现，使其直观化、标准化、可视化，为临床治疗原发性肝癌的辨证用药提供思路和参考。现代文献中不同医家的经验水平存在差异，且受医案数据本身不规范等因素的影响，虽然本研究所得出的规律基本符合中医临床治疗肝癌实际用药特点，但亦不能完全替代，临证时医生仍需认真辨证、精准用药。