人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗对卵巢储备功能低下患者激素水平的影响*

雷燕 卢明珍 刘佛秀 钟惠群

（江西省赣州市兴国县妇幼保健院妇产科 兴国 342400）

卵巢储备功能低下（DOR）系指卵巢内可存留卵泡数目减少及卵母质量下降，以月经量少、月经少发甚至闭经为具体表现[1]。有关调查研究显示[2]，DOR发病率约为4.81%。育龄期女性若罹患DOR，因生殖内分泌功能退减，可降低妊娠率，且流产率高，甚至还可引发卵巢早衰导致不孕，并诱发骨质疏松、心脑血管等严重疾病[3]。DOR临床目前尚未有特异性治疗方案，多采用西医激素替代疗法，以戊酸雌二醇联合地屈孕酮片周期口服为主，可获较好治疗效果。在长期应用过程中，患者可伴发乳房胀痛等不良反应，且停药后具有复发风险，临床应用受到限制[4]。DOR可归属于中医学“月经稀发、月经过少”等范畴，辨证多属肾气阴虚，气血不足，宜采用补血养肾之法。有研究[5]显示，采用坤泰胶囊可有效改善DOR患者激素水平，并增强卵巢储备功能，且不良反应较少。本研究探讨人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗对卵巢储备功能低下患者激素水平影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取兴国县妇幼保健院2019年9月至2021年9月收治的DOR患者60例，按随机数字表法分为对照组及观察组，每组30例。对照组年龄18～39岁，平均（31.45±4.12）岁；体质量指数（BMI）19.8～24.4 kg/m2，平均（21.78±1.42）kg/m2。观察组年龄20～40岁，平均（31.74±4.19）岁；BMI 19.4～24.6 kg/m2，平均（21.83±1.45）kg/m2。两组年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过兴国县妇幼保健院医学伦理委员会审批（批号：XGXFB20191203）。纳入标准：（1）符合DOR诊断标准，满足以下任意两项即可，抗苗勒管激素（AMH）≤2μg/L；促卵泡激素（FSH）10～40 U/L；双侧窦卵泡计数（AFC）≤7个。（2）年龄18～40岁。（3）无药物过敏史。（4）近期（1个月内）未使用药物治疗。（5）自愿参与研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）肝、肾等脏器器质性病变；（2）凝血功能异常；（3）卵巢功能早衰；（4）生殖系统病变所致DOR；（5）患有恶性肿瘤。剔除标准（本次研究无1例剔除）：（1）依从性较差，无法全程配合研究患者；（2）中途退出患者；（3）研究期间因不良反应过于严重或伴发其他严重疾患，无法继续研究患者。

1.2 治疗方法 对照组采用人工周期疗法治疗。于首次经期第5天采用1 mg戊酸雌二醇（注册证号H20160679）口服，1次/d，持续服用21 d；口服戊酸雌二醇第11天，加服10 mg地屈孕酮片（国药准字H20080138），2次/d，连用10 d。同时停药，待月经来潮后第5天重复上述用药，持续治疗3个人工周期。观察组在对照组基础上于经期第5天辅以坤泰胶囊（国药准字Z20000083）联合治疗，2.0 g（4粒）坤泰胶囊口服，3次/d，持续治疗3个人工周期。

1.3 观察指标 观察治疗前及治疗3个月后激素水平、卵巢储备功能指标，不良反应发生情况及妊娠情况。（1）激素水平：采用免疫化学发光法测定促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、FSH水平。（2）卵巢储备功能指标：采用美国GE公司Voluson S8型多普勒超声诊断仪监测卵巢体积、子宫内膜厚度、AFC。（3）不良反应发生情况及妊娠情况：不良反应包括乳房胀痛、恶心呕吐、胃肠道不适及阴道出血等。随访至2022年2月并统计临床妊娠率。

1.4 统计学处理 应用SPSS22.0统计学软件处理数据。计量资料以（±s）表示，符合正态分布行t检验；计数资料以%表示，行χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后激素水平比较 治疗前两组LH、E2及FSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LH、FSH水平均较治疗前降低，E2水平较治疗前升高，且观察组LH、FSH水平显著低于对照组，E2水平显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后激素水平比较（±s）

表1 两组治疗前后激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

FSH（U/L）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n LH（U/L）治疗前 治疗后E2（pmol/L）治疗前 治疗后30 30 t P 15.68±4.08 15.37±4.05 0.295 0.769 13.07±2.14*11.12±1.67*3.935 0.000 36.35±14.15 34.87±13.52 0.434 0.665 58.12±20.56*85.34±31.45*4.162 0.028 25.14±6.17 24.83±6.26 0.193 0.847 17.12±4.87*12.23±3.54*4.449 0.000

2.2 两组治疗前后卵巢储备功能指标比较 治疗前两组卵巢体积、子宫内膜厚度及AFC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组子宫内膜厚度及AFC均增高，且观察组显著高于对照组（P＜0.05）。两组治疗卵巢体积比较无明显差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后卵巢储备功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后卵巢储备功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

AFC（个）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n 卵巢体积（m3）治疗前 治疗后子宫内膜厚度（cm）治疗前 治疗后30 30 t P 3.14±0.98 3.13±1.02 0.039 0.969 3.16±0.96*3.19±0.95*0.122 0.904 0.51±0.25 0.49±0.28 0.292 0.771 0.63±0.17*0.72±0.12*2.369 0.021 3.11±1.13 3.08±1.09 0.105 0.917 4.65±1.27*5.42±1.31*2.312 0.024

2.3 两组不良反应发情况及妊娠情况比较 观察组乳房胀痛、恶心呕吐、胃肠道不适及阴道出血等不良反应发生率低于对照组，临床妊娠率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生情况及妊娠情况比较

3 讨论

高龄产妇DOR发病率上升，其机制可能与年龄、遗传、手术、放化疗史、环境污染乃至社会心理密切相关[6～7]。高龄自然妊娠者治疗关键在于恢复卵巢功能。但目前DOR尚无理想治疗方案，临床以西医激素替代治疗为主[8～9]，采用戊酸雌二醇及地屈孕酮片口服治疗。戊酸雌二醇及地屈孕酮片口服因肝脏首过效应可导致药物作用于雌激素受体时浓度降低，致使疗效有限，且增大剂量可加重肝脏负担，增加不良反应发生风险。

DOR可归属于中医学“月经过少、月经稀发、闭经”等范畴，“肾气盛、天癸至、任通冲盛、月事以时下”，“经闭不行三候：一则脾胃有损伤……急宜补脾益血、血充气足经自行”，提示DOR病因病机与心、肾、脾等五脏均有牵连，主要归因于肝、脾、肾三脏，与“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴，女性月经及妊娠生理病理密切相关[10]。故宜以补肾为主要治则，兼以活血补气、调节阴阳之品。经典名方黄连阿胶汤加减所制的坤泰胶囊用于治疗DOR较为契合，本研究探讨采用人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗DOR患者的效果。

DOR患者因卵泡数目降低，卵巢E2分泌不足，通过下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌系统负反馈机制可刺激垂体分泌FSH、LH，进而提高FSH、LH水平。本研究结果显示，相比于对照组，观察组治疗后E2水平上升，FSH、LH水平下降。提示人工周期疗法联合坤泰胶囊有助于改善DOR患者激素水平。分析原因，坤泰胶囊含熟地黄、黄连、黄芩、茯苓、阿胶、白芍等六味中药，君药之熟地黄奏养肾补血滋阴之功；臣药之黄连具有补肾滋阴之效，白芍、阿胶有补血敛阴之用，可佐熟地黄增强益肾、补血敛阴效果；佐药之黄芩发挥养胃健脾、清热燥湿之效果，茯苓具有养胃益脾、宁心安神之效用[11]。纵观全方，以养肾贯穿始终，兼顾补益心、肝、脾，且滋阴清热，有助阴阳调和，补血活气，故有利于DOR患者激素水平改善，这与杨曼春[12]的研究相吻合。进一步分析人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗对DOR患者卵巢储备功能的影响，结果显示，观察组治疗后子宫内膜厚度及AFC显著高于对照组。表明DOR患者应用人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗，卵巢储备功能有所增强。分析原因，戊酸雌二醇、地屈孕酮片经人工周期疗法可刺激子宫内膜增生，增加子宫内膜厚度，有利于精子着床[13]。而辅以坤泰胶囊可发挥协同效应，进一步提升卵巢储备功能。坤泰胶囊经高效液相色谱法分析化学组分共计获得21种化合物，以生物碱类、黄酮类居多，且作用靶点集中于卵巢、子宫内膜及乳腺等组织，可参与下丘脑-垂体-卵巢轴过程，从而起到内分泌调节效果，进而改善卵巢储备功能。这与徐岚等[14]研究认为坤泰胶囊可增加卵巢体积，调节激素水平以改善卵巢储备功能有一定相似。而本研究中观察组治疗后卵巢体积均未见显著变化，可能与仅治疗3个周期，时间较短有关。人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗一定程度降低了不良反应发生率，可见该方案具有较高安全性，这与相关研究[15]的结论类似。至于临床妊娠率未体现统计学差异，可能为随访时间较短所致。

综上所述，DOR患者应用人工周期疗法联合坤泰胶囊治疗，可改善激素水平，提升卵巢储备功能，且不良反应少，安全性好，可一定程度提高临床妊娠率。